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1、2023肌酸在肌少骨质疏松症中的应用与研究进展2020年5月联合国大会宣布2021-2030年为健康老龄化十年,强调了世界各地的决策者将政策重点放在改善今天和未来老年人生活上的重要性口。老龄化加速下中老年骨质疏松形势严峻，患有骨质疏松的老年人人数在不断增加2。肌少症(SareoPenia)是一种普遍、渐进的骨骼肌疾病，涉及肌肉质量、功能的加速丧失，这与摔倒、功能下降、虚弱和死亡率等不良后果的增加有关。当前，一些学者认为，骨质疏松症与肌少症在老年人有着不可忽略的紧密联系，并统称为肌少-骨质疏松症(sarco-osteoporosis,0S)3,且将OS视为一种老年综合症4。患有OS的老年人通常表
2、现为骨量、肌肉量的丧失，这些特征使得身体脆弱性的增加刀。脆弱性是一种人体复杂的多维度的综合表现，其特点是身体能量储备下降，损耗，造成人体脆弱，最终可能导致日常生活的困难、生活质量的下降、跌倒风险的增加8。现在已有有力证据表明,饮食干预措施对于OS患者具有有益作用9。蛋白质、氨基酸、肌酸等营养素是该领域中研究最广泛的营养素之一10虽然最近一些文章指出增加饮食中蛋白质和氨基酸摄入量作为抵抗老年人骨质疏松的饮食干预措施，但关于肌酸的研究就相对少得多。因此，本文的目的是对近期有关肌酸补充这一辅助治疗用于预防和治疗OS的研究成果进行综述。1肌酸1.1定义肌酸(Creatine)由精氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸
3、3种氨基酸所合成。1832年米歇尔欧仁谢弗勒尔首先在骨骼肌中找到肌酸，随后，根据希腊语KreaS（肉），命名为Creatine口1。作为一种体内的氨基酸，肌酸主要存在于身体的肌肉和大脑中。人体的肝脏、胰腺和肾脏每天可以产生大约1g的肌酸12-14。肌酸可以快速增加肌肉力量，加快疲劳恢复，提高爆发力。肌酸在人体内储存越多，肌肉的力量及运动能力也越强15。肌酸除了可以在体内产生，还可从肉类以及商业化产品中得到补充。对于大多数人来说，每天3g外源性肌酸可能有助于维持肌酸储存16。国际奥林匹克委员会、全国大学生运动协会等专业体育联盟允许使用肌酸17o1.2作用机制肌酸是由氨基酸在体内生成的分子，主要在
4、肝脏中生成，其次在肾脏及胰腺中。以磷脂的形式储存为高能磷酸基团，通过肌酸激酶产生酶促反应形成磷酸肌酸，使其体内的磷酸肌酸的浓度提高，加快三磷酸腺首（adenosinetriphosphate,ATP）的形成18。在能源需求高的情况下，例如剧烈运动和精神活动，这些能量的生产的作用尤为重要。肌酸/磷酸肌酸系统通过将N-磷酰基从磷酸肌酸转移到二磷酸腺rSr（adenosinediphosphate,ADP）重新合成ATP,在一些代谢需求较高的组织（如骨骼肌、骨骼和大脑）中发挥重要的生物能量作用。此外，肌酸/磷酸肌酸系统还可以作为空间能量缓冲液,在线粒体和细胞ATP利用位点之间穿梭高能磷酸盐19。2肌
5、酸与骨骼的关系2.1 骨密度在饮食中添加2%肌酸摄入长达8周的幼鼠中，腰椎骨密度（bonemineraldensity,BMD）增加，股骨骨密度呈显著增加，且股骨因厚度增加相关的机械应力而抵抗断裂提高了12.3%20o在更年期大鼠（卵巢切除术）具有类似的好处,在卵巢切除术中补充肌酸（300mgkg）8周可以增加骨骼的磷酸盐含量21。目前的动物实验证据表明，肌酸对骨量有正面影响。根据一项荟萃分析显示22,绝大部分研究表明服用肌酸对老年人的骨骼特性没有较大的影响；在少部分确实显示有益效果的研究中，服用肌酸需与抗阻训练相结合。重要的是，没有研究显示服用肌酸对骨矿物质或几何结构有任何有害影响，更重要的
6、是，服用肌酸联合抗阻训练在降低老年人跌倒和骨折的风险和发生率方面的联合作用在很大程度上尚不清楚。由于该荟萃分析内临床研究时长较短，骨组织通常需要很长时间（即几个月）才能更新23,尤其是老年人24。未来的研究应建立在长期影响基础上展开。2.2 骨生长对于正常的骨骼等发育过程中，离不开细胞的生存、增殖、分化及细胞外基质的合成。在这些过程中，ATP有着不可或缺的作用，ATP通过肌酸/磷酸肌酸系统发挥生成、存储、利用的作用。因此，肌酸不仅在重要器官发挥着重要作用，也在骨骼的生长发育中发挥着重要作用。在原代大鼠成骨细胞中，补充肌酸能够增加碱性磷酸酶活性和矿化程度，且不影响代谢的活性。表明补充肌酸也可以作
7、为一种潜在的临床干预措施，在体内的骨修复过程中刺激细胞生长、分化和矿化25。已知成骨细胞中表达肌酸激酶，骨生长因子如IGF-1、PTH,甚至维生素D可诱导骨生长，同时可增加肌酸激酶的活性。维生素D是通过提高细胞能量状态来间接发挥作用，从而提高骨细胞对雌激素的敏感性26o该证据结合肌酸浓度高于正常（1020mmolL）时成骨细胞生长速率的增加25,提示肌酸对成骨细胞及骨骼生长有促进作用，并可提高能量的可用性。成骨细胞中较高的能量状态（通过较高的肌酸激酶活性或增加的ATP利用率）与较大的生长和分化呈正相关关系，而成骨细胞中使用肌酸干预似乎足以增强细胞的能量状态。3肌酸与肌肉的关系补充肌酸可以增加肌
8、肉纤维大小，且与蛋白质合成无关，因为肌肉细胞中的水分含量增加会增加其直径。摄入20g肌酸后（与葡萄糖一起以1：7.5的比例），I型、Ila型和IlX型纤维的直径分别增加了9%、5%和4%27研究表明，在进行体能测试中，耐力跑测试（1h65%70%的最大容积率）之前连续两周服用12g肌酸能够减少乳酸和色氨酸/BCAA比例的增加，也能减少血清蛋白分解物的增加，表明肌酸有抗代谢作用28。另有研究表明，在训练中补充肌酸前后，连续6d服用20g肌酸能够显著提高肌力及全身耐力，在耐力训练期间摄入肌酸是改善体育锻炼年轻人的肌肉力量和某些肌肉耐力指标的可行策略29。OptEijnde等30研究表明,长期服用肌
9、酸补充剂可暂停肌肉中葡萄糖转运蛋白（GLUT-4）蛋白含量的下降，并且在随后的康复训练中增加了健康受试者的GLUT4蛋白含量。这有利于体内调节葡萄糖等代谢过程,生成更多的ATP,改善代谢过程中供能不足的情况，增加糖原储存。另有金宏31研究表明，服用肌酸提高体内磷酸肌酸水平，在肌酸激酶的作用下分解更多的ATP和肌酸，提高细胞中的酸碱缓冲能力，延缓肌肉PH值下降。通过补充肌酸，已经注意到局部肌源信号传导因子的一些变化，但这些效应的确切作用和意义尚不清楚。服用肌酸可提高细胞中酸碱缓冲能力。在能源需求高的情况下，例如剧烈运动，无氧代谢的糖酵解会产生大量丙酮酸及乳酸，产生大量的ATP供应机体所需，但同时
10、也会导致体内乳酸积累，肌肉PH值下降，肌肉疲劳。4肌酸与脂肪的关系OS除了骨密度下降和肌肉质量下降外，脂肪量的增加会影响骨密度和骨质疏松程度。一项荟萃数据分析表明，609名年龄大于50岁的成年人中，与服用安慰剂的人相比，补充肌酸的成年人多减了约0.5kg的脂肪量32,原因不明。一组临床研究表明，在慢性阻塞性M病患者中，给他们补充安慰剂(葡萄糖)或肌酸(5.7g)与葡萄糖(35.7g),每天3次，持续11周，然后用5.7g肌酸，每天一次，得出补充与肌肉力量和健康的改善有关，以及增加体重，但不是脂肪量33。肌酸可使血清甘油三酯升高，因为它能以三甲基甘氨酸(trimethylglycine,TMG)
11、相似的形式降低肝脏脂肪，TMG从肝脏释放甘油三酯,从而使甘油三酯的含量略有升高34。肌酸的作用方式可能相似。由于肌酸和TMG都以类似的方式减少肝脏脂肪,而已知TMG使甘油三酯略有升高，肌酸还可能以同样机理使甘油三酯升高。肌酸能够增加肌肉质量（一开始是水,然后在更长时间的补充下是肌肉），但似乎并没有明显改变体内脂肪含量。5不足与展望肌酸在体育领域中广泛应用，并也在国外医学学术具有广泛研究。但国内肌酸医用研究中几乎空白，需进一步研究。肌酸还用于肌肉痉挛、多发性硬化症和许多其他疾病，但没有很好的科学数据来证实其可靠性35-38目前关于肌酸补充量的安全性方面研究虽有限，但本身就是身体分泌的物质之一，对
12、于健康人长期补充是安全的39。有限的短期证据表明，肌酸对肾功能不理想的人来说是安全的，但对于有肾脏问题的人中没有长期的研究，需要谨慎40-41。没有直接证据显示过度补充肌酸引发健康人的细胞毒，性或对肾脏或肝脏有不良影响。6结语世界各地人口老龄化的速度超过了以往，这种人口转变将对社会几乎所有方面都产生影响。骨质疏松症与肌肉减少症并存，近来一些学者统称为肌少-骨质疏松症在人口老龄化的今天，以及在今后数十年中，上述现象的盛行程度有可能大大增加，且伴有巨大的个人与社会负担。患OS的个人后遗症有跌倒和骨折等，住院及死亡危险较大。肌酸是脊椎动物体内天然存在的含氮有机酸，人体必需的微量元素之一，它不仅在人体
13、内具有重要的生理作用，而且还参与机体内多种酶的组成和代谢过程。肌酸不仅在于它能直接改善肌肉功能和提高运动成绩。而在一定条件下，它又可以用作营养添加剂、辅助剂，并作为替代医学的，可以改善运动表现、肌肉萎缩症和麦卡德尔病（一种遗传疾病）患者肌肉力量的一种有效辅助手段。近年来有关肌酸对骨、肌肉及脂肪作用的研究层出不穷，这些研究分别从不同角度探讨了肌酸与OS的联系及其可能的发病机制。这些研究表明，作为一种营养补充剂的肌酸，其可能通过体内肌酸/磷酸肌酸系统发挥广泛的生理作用。补充肌酸不仅可促进骨生长，且促进肌肉增长及抗代谢作用。肌酸缺乏统一使用标准，高质量的RCT研究以及从个体、器官、细胞、分子等水平进一步研究其可能的作用及发病机制，并且需要进一步研究对年龄相关性下降的一致影响，将是今后此类研究的重点。通过补充适量的肌酸来防治OS也为其治疗提供新的临床思路。尽管目前对服用肌酸对骨、肌肉及脂肪作用观点不一，但充分证据表明补充适量的肌酸有助于防治0S。（参考文献略）
