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1、2023脂肪酸结合蛋白参与疼痛调控的研究进展疼痛作为人体受损的预警性信号，是临床上大多数疾病的伴随症状。由于其病因众多、发生机制复杂、治疗手段局限使许多患者承受巨大的身心折磨。因此，探索疼痛的机制，开发有效且安全的治疗靶点具有十分重要的临床意义。研究表明，大麻素、前列腺素等脂质活性分子在疼痛的产生、发展过程中发挥着重要作用。脂肪酸结合蛋白（fattyacidbindingprotein,FABP昨为这些脂质分子的转运体可以调控其代谢及信号转导,成为疼痛机制研究的新方向。近年来，许多研究已证实FABP参与疼痛调控过程。因此，本文就FABP的结构与功能、对疼痛的影响及临床应用现状进行综述，并对FA
2、BP作为镇痛药物研发新靶点的可能性进行展望。1 FABP概述FABP家族是细胞内脂质结合蛋白超家族的一员，相对分子质量为14103151030目前已知在哺乳动物体内表达于不同组织的FABP亚型有10种，统一根据其最先发现的组织命名。目前研究提示与疼痛相关的亚型主要有肝脏型（FABP1肠道型（FABP2心脏型（FABP3）、脂肪细胞型（FABP4表皮型（FABP5月齿型（FABP71髓鞘型（FABP8工FABP缺乏信号肽序列，但这是蛋白质经典分泌途径所必需的，因此起初的研究认为FABP无法分泌到细胞外，仅参与细胞内的脂质转运。然而后期研究发现，FABP可以通过非经典分泌途径进入细胞外，由此，人们
3、对于FABP的功能有了更进一步的了解。目前研究明确的FABP功能如下：作为脂质的分子伴侣，调节脂质摄取、转运、代谢及细胞内脂质反应；作为细胞坏死标志物协助相关疾病（如心肌梗死等）的早期诊断;作为炎症过程的关键介质，促进巨噬细胞分化及相关炎症通路激活；参与糖代谢及全身能量稳态调节；与多种癌症的发病、进展及侵袭性相关，对于癌症的诊断可能具有潜在的价值。2 FABP参与疼痛调控的机制既往研究表明，在神经系统表达的FABP亚型有FABP3、FABP5、FABP7、FABP8o其中，FABP3在前扣带回皮质、弓状核等疼痛相关脑区中高度表达，通过调控突触递质的合成来平衡神经元的兴奋性和抑制性输入；FABP
4、5在皮质、海马、尾状壳核等脑区的神经元和神经胶质细胞中均有表达；除此之外，研究者们还发现FABP5被分泌到细胞外，作为部分神经递质在中枢神经系统的突触载体调控其突触传递；FABP7主要表达于星形胶质细胞，调节星形胶质细胞对外界刺激的各种细胞活动；FABP8则分布于外周神经系统,与周围神经的髓鞘形成相关,缺乏FABP8将导致周围神经结构及功能障碍。目前已有许多研究表明，在疼痛相关的神经细胞及脑区中分布着多种FABP亚型,这可能是FABP调控疼痛的解剖学基础，但其确切的作用及机制仍待进一步研究。以下就已经证实的FABP调控疼痛的机制进行探讨。2.1 调节过氧化物酶增殖物激活受体(peroxisom
5、eproliferators-activatedreceptor,PPAR)的激活PPAR是一类依赖配体激活的核转录因子，在临床前研究中已成为疼痛的重要调节受体。相关研究已明确，FABP作为细胞内转运蛋白将配体从胞质转运至核内促进配体与PPAR连接并增强其转录活性。研究发现,FABP调节PPAR激活的能力具有配体和受体特异性,机制多样。例如，FABP1与PPARa激动剂结合后发生构象变化暴露FABP门区网中的带电残基，这些残基对于核转运及增强PPAR激活信号都是必需的,而门区的构象改变也使FABP1表面电荷发生变化，更易与PPAR盗合，从而使FABP1选择性地激活PPARao这种特异性还与FA
6、BP的核定位信号(nuclearlocalizationsignal,NLS)有关，这是跨核膜转运过程中必需的结构，由。螺旋上的3种碱性氨基酸三维折叠构成。FABP4与PPAR渊动剂结合后，通过介导FABP4二聚化稳定并暴露NLS,使其被核蛋白家族成员Kapa识别结合，介导整个复合物通过核孔蛋白进入细胞核；而当FABP4结合其他配体时，NLS构象无法暴露，无法进行跨核膜转运。上述研究基本明确了FABP4选择性增强PPAR渊活的分子机制。类似地，FABP5选择性增强PPARB激活，但FABP5并不会形成二聚体，而是将与PPARB激动剂结合的信息通过位于FABP5门区的激活环传递到NLS残基,从而
7、稳定NLS构象。不同的FABP分子结合相应配体后特异性地激活不同PPAR亚型，介导这一过程的机制根据FABP亚型的不同而有所差别，上述发现也提示抑制或过表达不同亚型FABP可能会激活不同受体，对疼痛带来不同影响。2.2 调节内源性大麻素(endocannabinnoidzEC)的信号转导及代谢2.2.1 对EC信号转导的影响EC是一类具有镇痛作用的脂质分子，参与调控炎性疼痛和神经病理性疼痛,其中活性最强的是2花生四烯酸甘油(2-arachidonylglycerolz2-AG)和花生四烯酸乙醇胺(arachidonylethanolamidezAEA既往许多研究证明，FABP是EC的细胞内转运
8、蛋白，在其代谢及信号转导中起到重要的调节作用。EC的镇痛作用主要由大麻素1型受体(cannabinoidreceptor1,CBlR)和瞬时受体电位香草醛1型(transientreceptorpotentialVanilloidLTRPVl)受体介导。抑制FABP后,内源性CB1R激动剂(如AEA.2-AG)水平升高,增强了CB1R的激活,从而产生抗伤害作用。TRPV1R是瞬时感受器电位离子通道家族成员之一，在伤害性感受器中表达，充当热、化学及机械刺激的信号转导器，在病理性疼痛的产生和发展中起关键作用。AEA是TRPV1的激动剂，同样地，抑制FABP通过提高AEA水平增强TRPV1的激活以达
9、到镇痛效果。以上研究表明，FABP能够通过抑制EC信号转导调控疼痛的发生与发展。2.2.2 对EC代谢的影响FABP主要通过两种机制影响EC降解:调节EC向水解酶的转运,FABP负责将细胞内的AEA与2-AG分别转运至各自的水解酶，抑制FABP将减少这种靶向运输，相关研究证实，向小鼠体内注射FABP抑制剂能够减少AEA向FAAH传输,从而减少AEA水解；调节水解酶活性，体外实验表明,FABP1可直接刺激EC水解酶活性，增加EC水解。敲除FABP1小鼠模型的结果与之一致，肝细胞中降解EC关键酶的水平降低，小鼠体内EC含量显著增高。相似地，FABP还通过合成途径影响EC水平。花生四烯酸(arach
10、idonicacidzARA)是EC合成的必要前体，研究表明，敲除FABP1小鼠肝细胞、脑细胞质膜中ARA摄取蛋白(小窝蛋白T,脂肪酸转运体蛋白4、5)水平明显上调，增加了ARA的摄取，进而促进EC合成；敲除FABP1小鼠肝细胞内EC合成限速酶表达水平明显升高，也可能是EC合成增多的原因之一;FABP对细胞摄取EC也有一定影响，如AEA跨膜转运的动力来自于其水解酶分解产生的浓度梯度,抑制FABP破坏了由水解酶驱动的外/内向浓度梯度，减少AEA向细胞内的摄取，提高其血清浓度。上述研究结果表明，抑制FABP可以同时从减少降解、增加合成、减少摄取三个方面，从而提高体内EC水平，使更多EC可以进行信号
11、转导并发挥镇痛等生物活性作用。2.3 参与调节炎症通路及炎症因子近期研究发现，FABP还可以调节细胞内的炎症通路及炎症因子的产生，如NF-KB、ILTB、诱导型一氧化氮合酶、IL6等，这些炎症因子都参与疼痛的发生、发展，FABP通过调控这些因子间接地参与疼痛的调控过程。Bogdan等发现，抑制FABP5可以通过减少NF-B活化减轻炎症疼痛，FABP5可以降低NF-KB的活化和核转位，减弱微粒体前列腺素E合酶1启动子活性减少炎症部位微粒体前列腺素E合酶1的转录及前列腺素E2(prostaglandinE2fPGE2)的生成除此以外，FABP5还是ARA的细胞内载体,抑制FABP5即可抑制ARA向
12、环氧化酶2的转运，减少PGE2的生物合成。PGE2作为经典的致痛炎症分子，其表达减少对炎症疼痛具有显著的改善效果。其他相关研究虽然揭示了FABP调控炎症的机制，但并未明确其对炎症疼痛的影响。如小胶质细胞中FABP4的缺失或抑制可以通过上调解耦联蛋白2介导炎症信号转导减少(如TNFa诱导型一氧化氮合酶)，在神经炎症中起到重要作用。FABP5可以通过耦合脂滴形成和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3/凋亡相关斑点样蛋白含卡片/胱天蛋白酶-1炎症小体激活促进IL-邛的产生，上调其分子水平。综上所述,抑制FABP可以抑制炎症的信号转导及相关活性分子的产生，可能在炎症疼痛的调控中起到重要作用。3 FABP
13、抑制剂的应用FABP具有组织分布特异性，设计高选择性的抑制剂将使药物优先作用于特定亚型调控局部的代谢及信号转导过程，减少非靶向不良事件的发生。目前已有不同的FABP抑制剂进入动物实验阶段，且表现出不同的镇痛效果。如在角叉菜胶诱导的小鼠炎症痛模型中，腹腔注射FABP5抑制剂SBFI26.SBFI50可以不同程度减轻热痛觉过敏。在甲醛诱导的小鼠炎症痛模型中,SBFI50和SBFI60仅在甲醛试验的第一阶段（05min）显著减少伤害性行为，而SBFI26能够持续减轻两个阶段的疼痛。在弗氏完全佐剂诱导的小鼠慢性炎症痛模型中，足底注射SBFI26可显著减轻热痛觉过敏与机械痛觉过敏；侧脑室注射SBFI26
14、可减轻该模型小鼠的热痛觉过敏，但对机械缩足阈值没有影响；而鞘内注射SBFI26对于改善两种痛阈均无明显效果，提示不同的注射方式对于疼痛有不同的影响，这可能与FABP在不同的部位分布不同有关。除炎症痛模型外，研究者们还进一步探索了FABP在其他疼痛模型中的作用。在大鼠坐骨神经慢性压迫损伤模型中，腹腔注射SBFI26.SBFI50结果显示，与FABP5亲和力更高的抑制剂SBFI26可完全逆转给药后1h的热痛觉过敏，而SBFI50对改善热痛觉过敏无明显影响，值得注意的是，这两种抑制剂均未改变机械缩足阈值。在小鼠的醋酸扭体内脏痛模型中，腹腔注射SBFI26能显著减少醋酸诱导的扭体次数，浓度为20mg/
15、kg时效果接近最佳，而SBFI50、SBFI60.SBFI62则没有明显影响。目前相关动物实验探索了抑制剂的不同类型、注射方式及剂量对于不同类型疼痛的影响，尚未出现明显的毒副作用，因缺乏对于不良反应的深入研究，FABP抑制剂的应用仍停留在动物实验阶段,暂无临床试验可供参考。4总结与展望近年来大量研究证实，FABP对疼痛具有确切的调控作用，且抑制FABP可以产生抗伤害性作用，其机制包括激活疼痛相关受体、调节疼痛相关物质的代谢、调控炎症通路的激活等。此外，已有许多人工合成的FABP抑制剂在动物模型中进行了实验，结果发现，具有确切的镇痛作用且尚无明显不良反应，提示FABP抑制剂作为镇痛药物可能具有低副作用的特点，为临床上开发靶向FABP新型镇痛药提供了可能性。目前对于FABP与疼痛的研究仍不全面,部分亚型对疼痛的影响仍需深入探索。与此同时，尚无高特异性的FABP抑制剂，安全性也仍需要进一步观察与研究。作为脂质代谢的关键因子/TABP参与疼痛这一发现将代谢和疼痛进一步联结起来，为疼痛机制的研究提供了新思路，为镇痛药物的研发提供了新靶点。
