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1、2023自身免疫，性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病摘要自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病是一种近年来报道较罕见的免疫介导中枢神经系统炎性疾病，其特异性的生物学标志物为抗胶质纤维酸性蛋白抗体。文中就该疾病的病因发病机制、临床表现、辅助检查及治疗进行全面阐述，以提高广大临床医师，特别是神经专科医师对于该病的认识。自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病(autoimmuneglialfibrillaryacidicproteinastrocytopathy,GFAP-A)是一种新型的中枢神经系统自身免疫炎性疾病，临床表现为脑膜、脑实质、脊髓、视神经、周围神经受累或上述各受累部位症状的组合。其
2、中以急性或亚急性起病的脑膜脑炎最常见,并伴有前驱症状。胶质细胞酸性蛋白免疫球蛋白G(glialfibrillaryacidicprotein-IgG,GFAP-IgG)阳性是目前国际公认的GFAP-A诊断标准，且脑脊液阳性预测值高于其血清检测结果,推荐采用基于细胞学检测法(cell-basedassay)或基于组织学检测法(tissue-basedassay工2016年Lennon教授团队首次报道了16例GFAP-A患者的临床症状及影像学表现，包括炎性脑膜炎、脑炎和脊髓炎，并指出抗GFAP抗体是该病特异的生物学标志物1JO先前有针对犬的研究已经报道了类似疾病,包括坏死性脑膜脑炎和肉芽肿性脑膜脑
3、炎。2007年Shibuya等2证实患坏死性脑膜脑炎的犬脑脊液中存在抗GFAP抗体。GFAP是成熟星形胶质细胞的主要中间丝蛋白具有参与维持细胞形态稳定、血-脑屏障形成、调节突触功能等多种生物学作用30目前，国内外共报道GFAP-A患者500余例，报道较多的国家主要为美国、中国、意大利、日本、法国和英国4,5,6,7,8,9,101一、病因及发病机制GFAP-A病因尚不明确，部分可能与感染、肿瘤相关。30%的患者存在前驱感染症状，常见流涕、咽痛、咳嗽等。还可发生在单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒染、人类免疫缺陷病毒、登革热和梅毒等感染后4,8,11,12,此外，GFAP-A与伴月并胀体压部可逆性病
4、变的轻度脑炎相关的研究也支持其感染触发因素130少数GFAP-A患者合并肿瘤，尤以卵巢畸胎瘤常见。此外，鼻咽癌、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病及几乎所有器官的腺癌都有报道4,5,6,7,8,9,10,推测肿瘤表达的GFAP可能触发副肿瘤性神经自身免疫40GFAP-IgG为细胞内抗原抗体,自身并无致病潜力，淋巴细胞、小胶质细胞、巨噬细胞和浆细胞分泌的抗体相互作用所致的神经炎症是GFAP-A可能的发病机制12o另外，约30%40%的GFAP-A患者存在1种或多种神经元自身抗体，尤以抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体IgG(NMDAR-IgG)最为常见,其次为抗水通道蛋白4抗体IgG（AQP4-Ig
5、G抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体IgG（MOG-IgG）,也有患者同时具有3种不同抗体（GFAP-IgGxAQP4-IgG.MOG-IgG）4,14,少数可合并抗神经元核抗体、浦肯野细胞胞质抗体、富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体、接触蛋白相关蛋白2抗体和谷氨酸脱竣酶-65亚型抗体40初始的免疫攻击致星形胶质细胞功能失调、释放趋化因子肿瘤坏死因子、白细胞介素（IL）-IIL-6、IL-17z炎性细胞聚集可能在GFAP-A的发病机制中起重要作用12o二、临床症状GFAP-A通常呈急性或亚急性起病，少数呈慢性起病，表现为进行性加重或复发缓解病程5o男女发病比例相当，好发于中年人，发病中位年龄为40-50岁
6、,中位病程约12个月4l5f6,7,8,9,10L临床初期表现为：头痛、颈强、流涕、咽痛、发热、乏力、咳嗽常见，多数患者最初被怀疑感染性脑膜脑炎161病程中常见的症候以脑症候为主4,5,6,7,8,9,10,可表现神经精神症候。如意识障碍（5%50%）、精神行为异常（9%36%）、癫痫发作（11%-32%X认知障碍（16%30%I认知障碍主要表现为记忆力下降、执行功能下降。此外，患者可以脑干脑炎为主要表现，如出现顽固性呃逆、眼球运动障碍、吞咽困难等；也可以脑膜炎为主要表现，这样的患者因为脑脊液常规白细胞计数增高、生化检查中葡萄糖及氯化物水平降低和蛋白增高，常常按结核，的囱膜炎和（或）病毒性脑膜
7、炎进行诊治，同时由于给予激素或静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗使病情好转，而误以为诊断正确17;还有被诊断为脊髓炎或播散性脑脊髓膜炎的情况发生。GFAP-A患者也常有视神经症候（5%63%）4,5,6,100与AQP4-IgG阳性患者因视神经炎（opticneuritis）引起疼痛性视力丧失不同,大多数GFAP-A患者视力模糊与视盘水肿相关。多数患者无颅高压，视盘水肿可能是源于小静脉炎症导致的视神经乳头炎4,18o患者视觉诱发电位可见异常，眼科检查可发现双侧对称的视盘水肿，但严重视力损害罕见18,19,光学相干断层扫描显示视网膜神经纤维层增厚。少数患者视野检查可见轻度盲点扩大或弓形暗点。运动
8、障碍症候在GFAP-A患者中较常见最近一项研究发现74/87（85%）的GFAP-A患者有运动障碍，包括共济失调（49%震颤（45%肌阵挛（37%）20O震颤表现为姿势性或动作性,多见于上肢。肌阵挛常发生于上肢和下肢。其他少见的运动障碍有：运动困难、眼阵挛、肌强直、肌纤维颤搐、舞蹈徐动症。也可表现为帕金森病。Tomczak等21报道1例66岁男性GFAP-A患者，3个月内出现进行性嗜睡、淡漠、焦虑、右臂震颤、尿潴留、进行性无力和跌倒，随后出现急性妄想性精神病，入院时体检显示有认知障碍、肌阵挛、强直、右手动作性震颤、运动迟缓和构音障碍，脑脊液蛋白及白细胞升高，MRl示大脑非特异性T2/FLAIR
9、高信号和颈髓纵向广泛的横贯性脊髓炎。血清和脑脊液均证实为GFAP-Ao无论罗匹尼罗还是卡比多巴/左旋多巴都不能改善该患者的帕金森病症状，而皮质类固醇治疗后其临床和影像学得到改善，但因激素依赖，患者接受了抗CD20抗体免疫治疗使得病情得到根本好转。部分GFAP-A患者有周围神经系统受累（约24%）,多表现为轴索大纤维多发性神经病、脑神经病变，其次为神经根神经病、感觉神经病10LPaul等22报道6例GFAP-IgG相关的炎性周围神经病患者，表型包括：不对称的近端无力（4/6）,感觉性共济失调和长度依赖性感觉异常（1/6）,神经性疼痛和长度依赖性无力（1/6）;其中3例多发性神经根神经病患者具有脱
10、髓鞘特征（1例传导速度减慢和潜伏期延长，另2例急性发作时F波延长或消失3例有轴索病变的患者远端肌肉存在纤颤电位。2例患者MRI显示周围神经强化。1例近端腓肠神经活组织检查证实了轴突变性和脱髓鞘以及神经外膜和内膜血管周围T细胞占优势的炎性聚集。亚急性、不对称、神经根或近端神经病变是典型的GFAP-A相关周围神经表现。此外，GFAP-A患者还可有自主神经功能障碍（主要为排尿障碍眼震、感音神经性耳聋23L呼吸衰竭等表现。并发症情况：患者住院期间常见的并发症是低钠血症，抗利尿激素异常分泌综合征可能是产生低钠的原因之一；其次是血栓栓塞7I20%以上的GFAP-A患者合并自身免疫病包括1型糖尿病、自身免疫
11、性甲状腺疾病、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病性关节炎4,6O儿童GFAP-A的临床特点有以下几方面：Fang等24对35例儿童GFAP-A患者进行总结分析（包括男童23例，女童12例，男女比例约为2：1）,发病年龄（6.30.6）岁，最小为1岁2个月。临床表型与成人基本一致，表现为发热（62.9%）、头痛（42.9%X抽搐（42.9%精神行为异常（51.4%）、意识障碍（54.3%）、视觉障碍（22.9%）、共济失调（11.4%瘫痪（4O.O%自主神经功能障碍（25.7%I1例患儿仅表现为周围性面瘫,1例表现为Bickerstaff脑干脑炎。11例（31.4%）患儿合并其他抗体（MOG-I
12、gGxNMDAR-IgGxAQP4-IgG）阳性。儿童头颅MRI对比增强病灶主要位于脑膜和脑叶，室周线性增强比例儿童（8.5%）明显低于成人。尽管部分患儿有反复复发（17.1%）和遗留后遗症状（20%）,大多数患儿预后良好。总之，GFAP-A的临床表现可为脑膜、脑实质、脊髓、视神经甚或周围神经受累或上述各受累部位症状的组合，其中以脑膜脑炎最多见，临床上要注意鉴别。三、脑脊液检查90%以上的GFAP-A患者表现为炎性脑脊液，大于80%患者的脑脊液白细胞计数升高，表现为以淋巴细胞为主的白细胞升高（中位数为50-80个）,且淋巴细胞数增多可持续数月。脑脊液蛋白水平升高0.5g/L）,少数患者脑脊液葡
13、萄糖含量降低，压力升高，约半数患者脑液寡克隆区带为阳性4,16。部分患者在发病后的第1个月内脑脊液腺昔脱氨酶（adenosinedeaminase）水平短暂升高7,注意要与结核性脑膜炎相鉴别。四、影像学检查1 .头卢页MRI:大多数GFAP-A患者头颅MRI检查异常，可累及大脑皮质、基底节区、脑室周围白质、下丘脑、脑干、小脑、脑膜以及颅骨等部位。多数情况下是侧脑室旁散在的细线样的在轴位上垂直于侧脑室的长T1、T2信号,FLAIR上是更明显的高信号，无明显占位效应,脑室周围病变恶化可进展为广泛性脑白质病变。Kimura等7报道最常见的异常信号位于基底节，其次是丘脑，认为双侧丘脑后部高信号是其特征
14、性的表现。患者DWI通常是正常的。约半数患者头增强MRl异常，典型表现为从侧脑室向外延伸的血管周围线样放射状强化，常见淡淡的线状强化（图1A）,容易被忽略,小脑也可有这种强化1,4,16（图1BMirian等25发现1例患者表现出从延髓和脑桥腹侧发出的线状放射样强化。其他还可有软脑膜强化、点状强化、蛇形强化和室管膜强化4L2 .脊髓MRI:脊髓病变以颈胸髓为主，多数可累及3个及以上椎体节段,但与AQP4抗体阳性和MOG抗体阳性脊髓炎不同，其显影相对模糊，少有脊髓肿胀。增强扫描典型表现脊髓中央管、斑点样和脊膜强化4,可与AQP4抗体阳性脊髓炎典型的斑片状、环形强化相鉴别。3 .氟代脱氧葡萄糖正电
15、子发射计算机断层扫描：患者脑部病变部位可出现氟代脱氧葡萄糖摄取增加，支持弥漫性炎性反应5,160总之，GFAP-A的神经影像也是丰富多彩的,与脑膜脑炎,脑脊髓炎、视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisopticaspectrumdisorders,NMOSD)等有相似之处，但其强化表现有其特点，要注意仔细观察与甄别。五、神经电生理GFAP-A患者的脑电图检查可发现非特异性的改变，主要表现为弥漫性慢波7,部分患者(19.23%)可见痫样放电26o六、病理学表现GFAP-A患者颅内病变累及脑膜和脑实质,脑膜可见CD8T淋巴细胞、巨噬细胞和多核巨细胞为特征的炎性反应6;白页内血管周围广泛的
16、炎性细胞浸润，可见CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞4,27,28,29,也有报道可见CD20B淋巴细胞5;脑实质炎性浸润以CD8+T淋巴细胞占优势，小胶质细胞活化29,部分存在AQP4和GFAP脱失，也可没有脱髓鞘和GFAP染色丢失的表现。七、鉴别诊断GFAP-A早期最容易被误诊为病毒性脑膜脑炎、结核性脑膜脑炎或细菌性脑膜炎等感染性疾病，往往采取抗病毒、抗痛或抗感染治疗。因其病因不明确，有的采取抗感染及免疫抑制等联合治疗。有的患者因为存在其他抗体，使得诊断更加模糊。为此，有必要重视疾病之间的鉴别诊断(表1%表1GFAP-QMoGAD和NMOSD09瑚修断1”6,7,8,9,10,30,31,32,33,34Table1Diff
