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1、最新：慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）新增.修改、删减内容总结自2005年起，至今历时18年，中华医学会感染病学分会和肝病学分会发布并更新慢性乙型肝炎防治指南（下称指南）共5版，在最新版的2022年指南中,再次强调世界卫生组织提出的2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害的目标,相较于2015年，2030年慢性乙型肝炎（CHB）新发感染率要减少90%,死亡率减少65%,诊断率达到90%和治疗率达到80%。因此需要更好地规范CHB的预防、诊断和治疗，并大幅度提高CHB的诊断率和治疗率（目前我国仅分别为22%和15%）,从而减少相关的死亡率。2022年版指南共33条推荐意见，204篇参考文献（
2、更新125篇），本文将更新内容简介如下。1 .术语更新了HBV再激活的定义：HBsAg阴性/抗-HBC阳性患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时，HBVDNA较基线升高2IgIUmL,或基线HBVDNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性。新版指南中删除ToHBsAg阳性/抗-HBC阳性患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时,HBVDNA较基线升高2IgIUm增加了完全治愈的定义：又称病毒学治愈，停止治疗后HBsAg持续阴性，伴或不伴抗-HBS出现，HBVDNA低于最低检测下限，肝脏生化指标正常同时肝细胞核内的CCCDNA被清除。肝细胞核内是否存在cccDNA是完全治愈与临床治愈的主要区别。2 .流
3、行病学和预防虽然2014年中国疾病预防控制中心调查数据显示，我国HBsAg阳性率逐步下降，但相较于2019年全球一般人群HBsAg流行率(3.8%),推算的我国2016年一般人群HBsAg流行率(6.1%)仍然有较大下降空间。新生儿乙型肝炎疫苗接种删除了重组中国仓鼠卵巢细胞乙型肝炎疫苗的推荐，只推荐了重组酵母乙型肝炎疫苗增加并强调了HBeAg阳性母亲或7月龄时低抗-HBS水平的儿童,应在2岁前及时加强免疫注射。3 .病原学增加了对HBV整合及HBV突变的临床意义的描述：HBV可整合至宿主肝细胞基因组中，HBV整合被认为与HBsAg持续表达和肝细胞癌(HCC)发生密切相关。HBV突变率较高,逆转
4、录酶区的突变多与核苗(酸)类似物(NAS)耐药有关,前S/S区、基本核心启动子区、前C/C区的部分突变可能与发生急性肝功能衰竭和HCC有关。4 .自然史及发病机制慢性HBV感染自然史分期曾采用免疫学概念来描述，但尚缺乏直接的免疫学证据支持和免疫学指标界定。新版指南采用病毒学、生物化学及组织学指标，参考国际多部乙型肝炎防治指南，将自然史分期更新为：HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性CHBxHBeAg阴性慢性HBV感染和HBeAg阴性CHB（表1）。新版指南增加了对不确定期的解释：部分未经治疗的慢性HBV感染者随访1年，按其HBVDNA、ALT水平及组织学均难以明确归于以上4期，在文献中
5、被称为不确定期慢性HBV感染者，约占28%55%所谓不确定期患者，并不是指他们处于一个独立的期，而是指他们难以被明确分期。本次指南修订后，对自然史划分标准更加明确，所谓不确定期患者的比例会大幅度减少，更有利于扩大抗病毒治疗人群。表1慢性HBV感染自然史分期Table1NaturalhistorjstagingofchronicHBVinfection1,1项目HBeAg阳性慢性HBV感染（免疫耐受期）HBeAg阳性CHB（免疫清除期）HBeAg阴性慢性HBV感染制期）BBeAg阴性CIIBi,力期）HBsAg(IUmL)1IO42IO7+(2IO4)-(2IO)ALT正常值上限（正祗持续或反贪
6、升高正常值上限（正常）持续或反复升高肝脏病理学无明显炎症坏死和纤维化存明状炎症坏无或仅有轻度炎症，有明显炎症坏死死和/或纤维化可有不同程度的纤维化和/或纤维化注:红字部分为2019年版指南内容5 .实验室检查增加了对高灵敏试剂检测HBVDNA的推荐，强调了其临床意义：对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的CHB患者,应尽可能采用高灵敏且检测线性范围大的HBVDNA检测方法（定量下限为1020IUmL）0有助于检出低病毒载量的患者，以便尽早开始抗病毒治疗或及时调整治疗方案。在HBV新型标志物检测中将HBVRNA、乙型肝炎核心相关抗原(HBCrAg)顺序前调增加了HBVRNA与其他血清学标志
7、物(HBVDNA或HBcrAg)的联合在预测NAs停药后复发风险的应用。增加了HBcrAg在预测NAs停药后HBsAg消失的应用。增加了对抗-HBC定量临床意义的描述：抗-HBc定量水平与肝组织纤维化程度呈正相关。有研究讨论了其在区分疾病分期、预测抗病毒疗效、停药后复发、预测慢加急性肝衰竭临床预后等方面的应用。6 .肝纤维化无创检查技术更新了CHB患者抗病毒治疗后肝纤维化逆转及临床结局预测因素的研究结果：AST、APRI和FIB-4的动态变化均无法准确反映CHB患者抗病毒治疗后的肝纤维化逆转情况及临床结局。CHB患者抗病毒治疗26周瞬时弹性成像(TE)显著下降，可能是纤维化逆转和炎症消退的共同
8、作用，TE结果的动态变化能否反映CHB患者抗病毒治疗后的纤维化逆转和临床结局仍需更多研究证实。由于目前尚无诊断肝纤维化TE界值的统一标准，新版指南删除了关于TE的肝纤维化诊断界值描述。增加了TE测定脾硬度值(SSM)临床应用的描述：SSM被认为可以用来除外(50kPa)临床显著门静脉高压，还可作为附加手段进一步识别有高风险食管静脉曲张的患者。有研究发现，在病毒学抑制的乙型肝炎肝硬化患者中，肝硬度值150、109儿且551/46kPa可除外高风险食管静脉曲张，免去胃镜筛查。7 .临床诊断新版指南中肝硬化再代偿的定义更加明确：在病因消除或控制的基础上，至少1年内不再出现腹水(不用利尿剂)、肝性脑病
9、(不用乳果糖或利福昔明)、食管胃静脉曲张出血等严重并发症，伴稳定的肝功能改善。我国学者提出了稳定肝功能改善的标准：终末期肝病模型评分(MELD)35g/L、INR1.5及TBiI34molL)o8 .抗病毒治疗的适应证对比国际乙型肝炎防治指南，新版指南提出了目前最宽泛的抗病毒治疗指征(非常接近于TreatAII策略)，旨在最大限度扩大抗病毒治疗的人群。既往指南中抗病毒治疗指征可以认为是雪中送炭，而新版指南中抗病毒治疗指征可谓是锦上添花。更新1:建议降低启动抗病毒治疗的ALT阈值。多项研究结果显示，即使在ALT正常值上限(ULN)的患者中，ALT水平仍与肝脏病理学显著炎症坏死(G2)和纤维化(F
10、2)相关,且与肝硬化失代偿事件(腹水、肝性脑病等)和HCC的发生相关。新版指南从扩大治疗、提高治疗覆盖率的角度出发,建议降低ALT治疗阈值,以进一步减少相关的肝脏炎症、纤维化、肝硬化、HCC及肝病相关死亡。国际多部指南将ALT治疗阈值定为男性30U/L,女性19U/L,但该ALT治疗阈值是否适用于中国CHB患者尚待进一步证实。更新2:应强化对有疾病进展风险患者的抗病毒治疗。近期较多研究和已发布的国外指南均指出，有HBV相关肝硬化或HCC家族史、年龄30岁，分别是疾病进展与HCC发生的两个独立危险因素。因此，2019年版指南中,针对血清HBVDNA阳性、ALT正常的患者，肝硬化或HCC家族史且年
11、龄30岁是启动治疗的条件之一，而新版指南中将肝硬化或HCC家族史与年龄30岁作为两个独立的启动治疗条件分列出来,只要符合一项即可启动治疗。更新3位强化对肝硬化患者的抗病毒治疗。有研究提示,即使是HBVDNA阴性的代偿期肝硬化患者，如果不抗病毒治疗，HCC累积发生率也显著高于接受抗病毒治疗的其他患者。国际多部指南和共识也因这些患者存在较高疾病进展风险而建议积极抗病毒治疗。因此，对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者由HBVDNA阳性建议抗病毒治疗更新为HBsAg阳性建议抗病毒治疗更新4:无创指标可作为是否启动抗病毒治疗的重要参考。更新5:未达抗病毒治疗指征的患者，由每36个月随访1次更新为每612个月随访
12、1次。9 .NAs治疗更新了恩替卡韦(ETV)安全性数据：ETV安全性较好，在随访10年的全球多中心队列研究中，仅0.2%应用ETV的患者出现严重不良反应。更新了富马酸替诺福韦酯(TDF)耐药率和骨肾安全性数据:TDF耐药率极低,在临床研究中8年累积耐药发生率为0。但观察性研究提示,使用TDF的患者，尤其对高龄或绝经期患者，有新发或加重肾功能损伤及骨质疏松的风险。增加了ETV与TDF在降低HCC风险的对比数据：来自韩国和中国香港地区的两项队列研究显示,长期应用TDF治疗CHB对降低HCC风险优于ETVo但国内外其他大型队列研究却显示,TDF与ETV降低HCC发生风险的效果相似。基于以上研究的多
13、个荟萃分析也未能得出一致的明确结论。更新了富马酸丙酚替诺福韦(TAF)的疗效与安全性数据：长期应用TAF的疗效与TDF相比，病毒学应答率相似,生物化学应答率更优。TAF安全性较好，在骨代谢和肾脏安全性方面优于TDF,但可能有影响脂质代谢的风险。TAF可在ETV部分病毒学应答的患者中应用。增加了艾米替诺福韦（TMF）的疗效与安全性数据：TMFIn期临床试验显示，TMF治疗96周的病毒学应答率与TDF相似，生化学应答率略优于TDFoTMF的骨、肾安全性较好。TMF治疗48周的血脂异常发生率高于TDF,但96周持续治疗显示血脂在48周后趋于稳定。更新了初始NAs治疗药物推荐：删除了替比夫定（改善eG
14、FR）和拉米夫定（阻断母婴传播）的内容。CHB患者首选ETVxTDFxTAF或TMF治疗。代偿期肝硬化患者，推荐采用ETVxTDFxTAF进行长期抗病毒治疗。失代偿期肝硬化患者，推荐采用ETV或TDF长期治疗。更新了NAS耐药挽救治疗方案推荐：ETV和ADV耐药的患者，除了可选择ETV联合TDF,或ETV联合TAF,也可选择换用TDF或TAFm0更新了NAS停药标准：新版指南中NAs停药标准更严格，即使对于HBeAg阳性CHB患者也强调长期用药最好至HBsAg消失再停药。如希望停药，治疗1年HBVDNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保
15、持不变，且HBsAg100IUmL,可尝试停药,但应严密监测,延长疗程可减少复发。对于HBeAg阴性CHB患者建议HBsAg消失和/或出现抗-HBS且HBVDNA检测不到，巩固治疗6个月仍检测不到者，可停药随访。10 .干扰素-O(IFN-)治疗更新了IFN治疗优势人群的推荐意见在一些符合条件的患者中如NAs治疗后HBVDNA定量低于检测下限、HBeAg阴转，且HBsAg1500IUmL时，结合患者意愿可考虑加用PEG-IFN9台疗，以追求临床治愈。增加了治疗24周HBsAg数值及HBsAg动态变化对于IFN疗程的指导：治疗24周后，若HBsAg1IgIUmLz建议继续NAs联合PEG-IFN-区台疗至4896周治疗24周后若HBsAg仍200ImLz可考虑停用PEG-IFN-,继续NAs治疗。11 .慢性H
