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1、最新：双胎妊娠子痫前期的预测进展摘要近年来，双胎妊娠孕妇显著增加。相较单胎，双胎妊娠子痫前期(preeclampsia,PE)发病风险更高、进展更快，病情更严重，因此预测和预防双胎PE更加重要。PE的预测与筛查的发展经历了从指南推荐的危险因素筛查到仅含母体因素的简单模型，再发展至联合更广泛指标的复杂模型的过程；同时模型算法也从logistic回归扩展至竞争风险模型等复杂算法，预测模型不断改进。本文全面阐述相关模型在双胎妊娠PE预测中的适用性及研究展望，建议结合本土化指标，通过优化建模策略改进适用于双胎PE的预测模型。子痫前期(preeclampsia,PE)是孕产妇和围产儿死亡的重要原因，3%
2、5%的孕妇受累1。多胎妊娠是PE的危险因素2-4,其中双胎妊娠约占多胎妊娠的97%5o双胎PE的发病率为10%20%6-8z是单胎妊娠的25倍。此外，双胎分娩率随着辅助生殖技术(assistedreproductivetechnology,ART)应用普及而逐年上升。与1980年相比，近些年双胎分娩率增加了1/3z每年增加约160万例9。因此，预测和预防双胎PE,显得越发重要与迫切。由于不同亚型PE的病理机制和病情严重程度存在差异，国际妊娠高血压研究学会(InternationalSocietyfortheStudyofHypertensioninPregnancyzISSHP)建议根据分娩孕
3、周将PE分为早产型(37周)和足月型（37周），或早发型（34周）和晚发型（34周）10。早产型PE占单胎PE的25%30%,而双胎孕妇的早产率（59%）远高于单胎（8%）5,所以双胎妊娠孕妇发生早产型PE的风险可能远高于单胎妊娠11。早产型PE发生不良妊娠结局的风险又高于足月型PE,因此双胎PE普遍进展快、发病早、病情更凶险。目前，临床上缺乏有效方法治疗PE,及早识别高危人群并预防该人群PE的发生是工作的重点。此前有研究认为，针对单胎PE高危孕妇，早孕期（孕1114周）开始至孕36周，每天口服150mg阿司匹林可以降低PE发病率12;回顾性证据表明该方案也适用双胎人群13。指南也建议双胎孕妇
4、从早孕期开始服用小剂量阿司匹林4。鉴于双胎PE预测的重要性和预防的可行性，本文将通过与单胎妊娠比较，系统阐述双胎PE风险预测研究动态。一、基于指南筛查PE高危人群根据最新指南提出的母体因素筛查PE高危人群仍是临床常用的策略2-4o英国国家卫生与医疗优化研究所（NationalInstituteforHealthandCareExcellence,NICE）和美国妇产科医师学会（AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG）的指南对PE危险因素的等级明确归类并赋予相应分值，使临床使用更加便捷。尽管指南适用于首次就诊的所有孕妇，然而以单个或
5、某几个危险因素定性筛查的方式无法精确量化PE的发病风险。且当设定较低的假阳性率（falsepositiverate,FPR）水平时,PE检出率并不理想。例如，基于NlCE指南仅能检出41%的早产型PE和34%的足月型PE(FPR=10%)14o截至目前尚无指南特别针对双胎妊娠汇总PE风险预警因素。与单胎妊娠类似，初产妇、高龄、种族、孕前体重指数(bodymassindex,BMI).病史(慢性高血压、PE、自身免疫性疾病等)是双胎PE的危险因素15。除上述因素外，其他因素如受精卵卵型、绒毛膜性和ART等与双胎PE的关系并未明确。受精卵卵型由于检测方法不常规，有学者建议以生理意义相同的绒毛膜性代
6、替其评估双胎PE的风险15。现阶段绒毛膜性与PE发病有无关联尚无定论，且两者间的关联可能存在地域或种族的差异16国内小样本研究提示两者有关联17-18,但仍需大样本研究验证。既往研究ART种类和样本量的差异可能是无法确定ART与双胎PE是否有联系的原因。2021年，一项基于中国医院质量监测系统的大样本(约35万例双胎孕妇)回顾性队列研究发现,调整地域等多种因素后，体外受精仍是双胎PE的危险因素0R(95%CI):1.12(1.091.14)19。总之，基于指南提出的危险因素进行PE筛查的效果不理想，双胎PE的危险因素仍待确定。尽管该方式存在局限性，但基于大量回顾性流行病学证据确定的母体因素为构
7、建PE预测模型提供了候选预测因素。二.预测双胎PE的简单模型预测模型允许研究者同时利用多个母体因素预测PE的风险，便于解释各因素对PE的不同影响，是PE风险预测的另一常用方法。仅包含母体因素的PE预测模型称为简单模型20,主要构建方法为logistic回归模型和竞争风险模型(ComPetingriSkmOdeI,CRM)o1.基于logistic模型的简单模型：通过logistic多因素分析得到的简单模型比指南决策更能发挥母体因素预测PE的价值21。Al-Rubaie等20的系统综述表明，已发表的单胎PE简单模型性能差异较大(受试者工作特性曲线的曲线下面积：0.67-0.90),且仅有少数简单
8、模型经过内部和外部验证。结合产次、种族、受孕方式以及慢性高血压病史的单胎早发型PE简单模型在外部验证中仍有良好表现；而经过外部验证的单胎晚发型PE简单模型，表现均较差20基于logistic模型的简单模型易理解和实现，但模型限定的结局为二元变量，意味着模型不能同时用于预测不同亚型PE的风险。目前基于logistic模型的简单模型在双胎人群中的适用性尚不确定。2.基于CRM的简单模型:CRM的原理是假设妊娠无限期延长，则所有孕妇都将发生PE,PE发生孕周和分娩孕周的先后顺序存在竞争关系22LCRM将分娩孕周、母体因素与生物标志物结合，应用贝叶斯定理估计孕妇个体在特定孕周的PE发病风险。这种方式的
9、优势在于允许用同一模型预测不同亚型PE的风险,而无需重新建模。基于CRM构建的简单模型预测单胎PE的表现要优于NICE指南22。2017年，Francisco等23提出CRM简单模型不仅适用于双胎人群，且模型表现优于单胎人群。同一参数标准下，该研究双胎人群中孕32周前发生的PE、早产型PE和PE整体的检出率分别为71.4%、71.0%和67.8%,而在单胎人群中分别为16.1%、12.7%和8.2%。2019年，86水6等24发现由于双胎妊娠分娩孕周普遍早于单胎妊娠,单胎CRM简单模型直接用于双胎人群将影响模型预测双胎PE的准确性。前瞻性验证结果显示Francisco的模型23确实高估了双胎P
10、E的发病风险。同年，Benk6等25校正分娩孕周的影响后,新模型预测的PE风险和实际发病率接近。2021年，Benk6等26对先前该团队开发的模型25进行了前瞻性验证，发现该模型的预测风险与实际PE发生率一致性较好(校准斜率为0.94)。三.预测双胎PE的复杂模型复杂模型是指除母体因素外，还包含了特定生物标志物的PE预测模型20o国内外关于单胎PE生物标志物的研究已有长足进展，为PE复杂模型的构建奠定了基础。证据表明，与单一生物标志物模型和前述简单模型相比，复杂模型的预测性能更好26-271.基于logistic模型的复杂模型：2009年，英国胎儿医学基金会(FetalMedicineFoun
11、dation,FMF)应用logistic模型联合母体因素和4种生物标志物开发了单胎PE复杂模型28。该模型纳入的生物标志物为平均动脉压(meanarterialpressure,MAP)、子宫动脉搏动指数(uterinearterypulsatilityindex,UtA-PI)、胎盘生长因子(placentalgrowthfactorzPIGF)和妊娠相关血浆蛋白-A(pregnancyassociatedplasmaprotein-AfPAPP-A)o基于IogiStiC回归的FMF模型经过多次外部验证，均表现出较良好的预测性能27。部分团队研究了FMF模型在双胎孕妇中的适用性。Maym
12、on等29在上述标志物的基础上增加了胎盘蛋白-13(placentalprotein-13zPP-13)构建双胎复杂模型，其性能良好(曲线下面积=0.91),双胎PE的总体检出率为75%(FPR=10%)。但该研究有效样本量小(仅9例PE),运用logistic模型极易出现过度拟合问题，从而高估模型表现。Chen等30将FMF模型进行改良(母体因素联合MAPsPIGF和PAPP-A的logistic复杂模型)并预测上海地区双胎孕妇的PE风险，发现早发型PE和晚发型PE的检出率仅为40.7%和22.0%(FPR=10%)o2.基于CRM的复杂模型：FMF模型随着CRM的引入而更新，更新后的模型称
13、为FMF三联试验(tripletest),包含母体因素、MAP、UtA-PI和PIGFoASPRE试验中12,运用该模型筛查出的早产型PE高危孕妇接受干预后,早产型PE风险降低了62%oFMF三联试验在欧美、巴西、澳大利亚和亚洲人群均有良好的预测表现，是唯一经过广泛内部和外部验证的单胎PE复杂模型27o2017年,Francisco等31发现,FMF三联试验对于双胎PE有良好的预测性能(曲线下面积=0.94,95%CI:0.91-0.97),并优于单胎。该模型对于孕32周前发生的PEx早产型PE和PE整体的检出率分别为Io0%、69.1%和63.4%。2021年，Benk6等26发现，双胎孕妇
14、早孕期生物标志物(MAP、UtA-PIxPLGF和PAPP-A)的分布与单胎相比，偏离较大。基于此，Benk6等26调整了CRM复杂模型,探索多种标志物组合后发现FMF三联试验筛查效果仍为最佳。然而，与FranCiSC。等31的研究结果不同，Benk6等26认为双胎妊娠中FMF三联试验的筛查效果不如单胎,FMF三联试验的单胎早产型PE检出率为75%(FPR=10%),如在双胎人群中达到相同检出率，FPR将增力口到40%已发表的双胎PE复杂模型汇总见表1。这些模型普遍存在以下问题：第一，模型开发样本中有效样本少，即PE患者数量少，模型结果可能不稳定；第二，PE诊断标准参照的指南不尽相同，直接影响
15、了PE确诊例数，是各模型性能差别较大的可能原因；第三，模型性能一般或较差，假阳性率较高，缺乏内部和外部验证，仅2项研究开展了内部验证30,32o除疾病流行情况、人群特征等因素外，双胎妊娠较单胎复杂，模型的预测准确性更容易受影响而波动。因此双胎PE模型必须经过广泛的外部验证评估其外推能力，这是模型实际临床应用之前不可或缺的一步。年份研究55n(M除新锄a模微袅理（IH线卜向联及ItW4C检出本外部总鹏IopMickKIffi1HkUymon种2017MMtt9ASH1用东年舲.BMI产次及,PPBPAPP-PIGF.MAP.VtA-PI0.917S%QKn等.2020IftKflS6NlCE(2010)9)4余年箫,BMLMAP.I,lsIt发FPK：0WoS9-0.73FTR10%:V,WPE:40.7%：Ift发PPE：2X0%ft“1ft等2021HMtt49妊帐WWeUk收新途泊扭曲（2O2Ofl收东年龄.空学式.LtA-Rl0IO.72-O,91.MiD3M2021Wlttt26ACOG(20131产次、受孕力Xd:C.ItA-Pl0.9310.J
