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1、自身免疫性疾病自身免疫性疾病一一.概述概述1.1.基本概念基本概念自身免疫自身免疫 autoimmunity自身免疫病自身免疫病 autoimmune disease机体对自身成分发生免疫应答的现象机体对自身成分发生免疫应答的现象.而导致而导致 的疾病状态的疾病状态自身免疫自身免疫生理性生理性病理性病理性清除衰老和损伤细胞、平衡清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定应答水平、维持自身稳定生理状态已知可测出的一些生理状态已知可测出的一些 自身抗体：自身抗体：肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNADNA、细胞色素、细胞色素C C、胶原、髓鞘碱、胶原、髓鞘碱性蛋白、性
2、蛋白、2 2微球蛋白、白蛋白、微球蛋白、白蛋白、铁蛋白、铁蛋白、IgGIgG、各种激素、各种激素自身免疫病自身免疫病2.2.自身免疫病的基本特征自身免疫病的基本特征血液中可测到高效价的血液中可测到高效价的自身抗体和自身抗体和/或自身或自身应答性应答性T T淋巴细胞淋巴细胞自身抗体或自身应答性自身抗体或自身应答性T T淋巴细胞淋巴细胞造成造成相应相应的的组织细胞损伤或功能障碍组织细胞损伤或功能障碍病情病情的转归的转归与自身与自身免疫免疫应答应答的强度密切的强度密切相关相关反复反复发作和慢性迁延发作和慢性迁延3.3.分类分类器官特异性器官特异性器官非特异性器官非特异性又称全身性或系统性又称全身性或
3、系统性器官特异性：器官特异性：毒性弥漫性甲状腺肿（毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）病）原发性肾上腺皮质萎缩（原发性肾上腺皮质萎缩（Addison病）病）慢性溃疡性结肠炎慢性溃疡性结肠炎 I 型糖尿病型糖尿病 重症肌无力重症肌无力非器官特异性：（系统性）非器官特异性：（系统性）类风湿性关节炎类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE）自身免疫病的分类自身免疫病的分类二二.自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病1.1.以自身抗体引起的损害以自身抗体引起的损害细胞或基底膜破坏细胞或基底膜破坏功能紊乱功能紊乱免疫复合物沉积免疫复合物沉积自身免疫性溶血性贫血
4、、肺出血肾炎综合征自身免疫性溶血性贫血、肺出血肾炎综合征Graves病、重症肌无力病、重症肌无力SLE系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLESLE）：）：自身细胞核抗原自身细胞核抗原IgGIgG型自身抗体型自身抗体复合物沉积于复合物沉积于 肾小球、关节肾小球、关节和其它器官的细胞壁和其它器官的细胞壁细胞损伤细胞损伤释放更多的核抗原释放更多的核抗原2.2.自身反应性自身反应性T T 细胞引起的损害：细胞引起的损害：胰岛素依赖型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病（IDDMIDDM）：）：CD8+CTL CD8+CTL 对胰岛的对胰岛的 细胞发生免疫应答细胞发生免疫应答实验性变态反应性脑脊髓膜炎（实验性变态
5、反应性脑脊髓膜炎（EAEEAE）：）：髓鞘碱性蛋白（髓鞘碱性蛋白（MBPMBP）多发性硬化症多发性硬化症三三.自身免疫性疾病的发生的相关因素自身免疫性疾病的发生的相关因素1.1.免疫隔离部位抗原的释放：免疫隔离部位抗原的释放：精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白手术、外伤、感染手术、外伤、感染交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎2.2.自身抗原发生改变：自身抗原发生改变：生物、物理、化学（包括药物）等因素生物、物理、化学（包括药物）等因素肺炎支原体感染肺炎支原体感染红细胞抗原改变红细胞抗原改变变性变性IgGIgG抗自身抗自身IgGIgG抗
6、体（类风湿因子）抗体（类风湿因子）中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶多种药物多种药物 如如 甲基多巴甲基多巴血细胞抗原改变血细胞抗原改变如如 肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼SLESLE样综合征样综合征3.3.分子模拟分子模拟 （或交叉抗原）（或交叉抗原）微生物抗原微生物抗原自身抗原自身抗原相似决定基（或交叉抗原）相似决定基（或交叉抗原）感染感染激活自身应答激活自身应答损损伤伤溶血性链球菌溶血性链球菌肾小球基低膜、心肌内膜肾小球基低膜、心肌内膜急性肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、风湿性心脏病风湿性心脏病柯萨奇病毒柯萨奇病毒胰岛胰岛
7、细胞细胞糖尿病糖尿病热休克蛋白热休克蛋白肾炎、慢活肝、肾炎、慢活肝、SLESLE、心肌炎、心肌炎4.4.多克隆刺激剂多克隆刺激剂的旁路活化的旁路活化佐剂、超抗原、丝裂原等佐剂、超抗原、丝裂原等非特异性激活耐受状态的非特异性激活耐受状态的T T细胞细胞提供辅助信号提供辅助信号活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的 B B细胞细胞超抗原超抗原APCAPC非自身反应非自身反应T细胞克隆细胞克隆自身反应自身反应T细胞克隆细胞克隆超抗原激活作用超抗原激活作用5.5.决定基扩展决定基扩展抗原表位抗原表位优势表位优势表位隐蔽表位隐蔽表位初始接触时初始接触时激活免疫应答激活免疫应
8、答后续免疫应答中后续免疫应答中免疫系统对自身抗原或病原体的免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程持续应答过程中中，会相继，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加原表位数目不断增加。是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLESLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病6.6.免疫忽视的突破免疫忽视的突破自身抗原（浓度太低）自身抗原（浓度太低）自身应答性自身应答性T不能不能激活也不能无能激活也不能无能激活激活多克隆激活剂、多克隆激活剂、CK等等损伤损伤7.7.遗传因素
9、遗传因素 补体基因、补体基因、Fas/FasLIgFas/FasLIg基因缺陷基因缺陷MHCMHC与疾病关联与疾病关联自身免疫病与自身免疫病与MHC的相关性的相关性疾病疾病 HLA型别型别 相对危险率相对危险率强直性脊柱炎强直性脊柱炎 B27 87.4急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 B27 10.04肺肾综合征肺肾综合征 DR2 15.9多发性硬化症多发性硬化症 DR2 4.8Graves病病 DR3 3.7重症肌无力重症肌无力 DR3 2.5SLE DR3 5.8I 型糖尿病型糖尿病 DR3/DR4 3.2类风关类风关 DR4 4.28 8、性别、性别自身免疫病与自身免疫病与性激素性激素的相关
10、性的相关性 疾病疾病 强直性脊柱炎强直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 0.5多发性硬化症多发性硬化症 10.0Graves病病 4-5重症肌无力重症肌无力 1SLE 10-20I 型糖尿病型糖尿病 1类风关类风关 3桥本氏甲状腺炎桥本氏甲状腺炎 4-5四四.自身免疫病的防治原则自身免疫病的防治原则1.1.预防和控制病原体感染：预防和控制病原体感染：分子模拟、分子模拟、多克隆旁路激活、多克隆旁路激活、炎症刺激协同刺激分子表达异常、炎症刺激协同刺激分子表达异常、自身抗原改变、自身抗原改变、免疫复合物形成免疫复合物形成2.2.使用免疫抑制剂使用免疫抑制剂环孢菌素环孢菌素A A、FK5
11、06FK506：抑制抑制T T细胞功能细胞功能硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：抗有丝分裂抗有丝分裂特异性特异性TCRTCR受体拮抗肽受体拮抗肽3.3.抗炎治疗：抗炎治疗：皮质激素皮质激素水杨酸类水杨酸类前列腺素抑制剂前列腺素抑制剂补体拮抗剂补体拮抗剂4.4.细胞因子调节治疗细胞因子调节治疗调节调节Th1/Th2Th1/Th2的平衡的平衡5.5.特异性抗体治疗特异性抗体治疗抗抗TNF-TNF-抗体抗体 对类风关有效对类风关有效抗抗MHCMHC或或CD4CD4抗体抗体 可减缓可减缓SLESLE和类风关和类风关抗独特型抗体抗独特型抗体6.6.口服自身抗原口服自身抗原全身耐受全身耐受实验动物模型：实验动物模型：EAEEAE、关节炎、葡萄膜炎、关节炎、葡萄膜炎、重症肌无力、糖尿病、甲状腺炎、结肠炎重症肌无力、糖尿病、甲状腺炎、结肠炎人类临床试验：人类临床试验：多发性硬化症、类风关、多发性硬化症、类风关、葡萄膜炎、葡萄膜炎、I I型糖尿病型糖尿病
