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1、药物流行病学药物流行病学(Pharmacoepidemiology)1.概述1.1 定义与产背景由临床药理学和流行病学相结合产生的一门学科。应用流行病学原理与基本方法，研究人群中药物使用情况与使用效果的应用性科学，即临床用药安全性和有效性的研究。表 1.药物 ADR 的典型事件时时间间地地点点原原因因与与后后果果1870-1890美国氯仿在麻醉时猝死1909-1934美国氨 基 比 林 造 成 血 粒 细 胞 缺 乏 致 死1981 人1937美国磺胺导致肾衰、死亡，107 人死亡1955美国脊 髓 灰 质 炎 疫 苗 病 毒 灭 活 不 完 全 导致上百例麻痹型脊髓灰质炎1959-1962德
2、国等1500 余个新生儿由于 母亲孕 期服 用“反 应 停”而 发 生 四 肢 畸 形(Thalidomide-baby)1960-1967美 国、欧 洲、澳洲哮 喘 者 用 雾 化 吸 入 支 气 管 扩 张 剂 造成数千例使用者死亡1962美国、欧洲因 使 用 MER-29 降 低 胆 固 醇 治 疗 造成多人发生白内障1971-1980美国380 例年轻妇女患阴道癌，其中 90%的 母 亲 孕 期 服 用 已 烯 雌 酚 及 其 类 似药物史60 年代“反应停”事件后，一些国家纷纷建立了药物监测制度，加强了药物流行病学研究，并对药物的开发筛选、生产和使用等一系列环节加强了药品管理、监督。
3、80 年代中期，药物流行病学作为一门新兴的边缘学科出现。1.2 主要研究内容、目的内 容：上 市 后 药 物 的 监 测(post marketingsurveillance)目的：发现并评价 ADR，特别是慢性、潜在性和少见、罕见不良反应验证药物一般疗效的同时发现新的适应症（有利作用研究）调查人群中合理用药情况，包括用药针对性、合并用药、用药剂量、时间等因素新药研究临床试验概况(及局限性)试验期受试例数持 续 时间对象主要目的301 月健康志愿者安全性（耐受性）、药代、生物利用度3002 年患者（经过筛选，一般除外老人、儿童、肝肾功能障碍者）安 全 性（短 期ADRs、毒性线索）、有效性，用
4、药方案（剂量、疗程）数百20003 年患者（经过筛选，但可包括上述人群）确定疗效、适应症、用药方案（最佳）、发现常见 ADRs临 床 广 大用药者患者（自然状态）进一步发现并评价安全性，收集 ADRs资料，控制使用、生产、复审、淘汰临床前研究局限性种属差异：药代动力学，药物反应性主观效应：人特有，特别是评价镇痛精神药品人类疾病可影响药物反应Diazepam terminal plasma elimination half-lives inseveral speciesSpeciesHalf-life(hours)Rat 1.1Guinea pig 2.4Rabbit 2.7Dog 7.6Man
5、32.9Ata abstracted from Klotz et al.,1976Incidence of Glucose-6-Phosphate DehydrogenaseDeficiency in MenNigerian Negroes20American Negroes10-15American Caucasians1Kurdish Jews58Ashkenazi Jews0.4Sardinians4-30Iranians8.5Arabs4-5Greeks1-3American IndiansOyana16Carib2Source.Portes,.The genetics of drug
6、 susceptibility.Dis.Nerv.Syst.,1996,27:25-36.上市药物所致临床重要不良反应与动物毒性试验的相关性药物临床不良反应动物毒性试验心得宁眼-粘膜-皮肤综合征 未证实口服避孕药血栓栓塞未证实非那西丁肾病经大鼠实验复制笨乙福明乳酸中度经狗实验复制拟交感药喷雾剂哮喘病人死亡未证实氯碘羟喹亚急性脊髓神经病经狗实验复制乙烯雌酚阴道癌经鼠、猴实验复制氯霉素、保泰松再生障碍性贫血均未证实氟烷黄疸经大鼠、小鼠、狗、猴实验复制林可霉素、林达霉素 伪膜性结肠炎经仓鼠实验复制麦角酰胺腹膜后纤维变性未证实酚噻嗪运动障碍经狗、猴实验复制药物上市至药物上市至 ADRADR 的发现时滞
7、的发现时滞（科学认识，药物作用本身因素）（科学认识，药物作用本身因素）药物(ADR)投 放 临 床 时 间（年）首 次 报 告 时 间（年）时滞溴化物（滥用）1839187738水合氯醛（滥用）186918756巴比妥（滥用）190319041安宁（滥用）195519561利眠宁（滥用）196019633安定（滥用）196219653安眠酮（滥用）196519672硝基安定（滥用）196519683保泰松（再障）195119576四环素类（伪膜性肠炎）194919523氯霉素（再障）194919501乙烯雌酚（子代阴道癌）1948197022非那西丁（肾损害）18871953662.药物不良反
8、应(Adverse Drug Reactions)2.1 定义与主要表现ADR 是指临床正常使用（治疗、诊断、预防）过程中，产生的与期望目的无关的有害反应。ADR 的主要表现有：副作用 在治疗剂量下，药物引起的与治疗目的无关的作用。eg阿托品M 受体阻断平滑肌解痉 M 阻断腺体分泌口干、皮肤干（可用于术前给药）散瞳视物模糊（可用于检查眼底）毒性反应 因药物剂量过大（超过极限用量），或使用时间过长引起得机体功能失调或产生组织病理变化称为药物的毒性反应。这种反应可发生在任何器官、系统，取决于药物特性，一般是可以预料的。变态反应（过敏反应）指机体受到药物刺激后发生的异常免疫反应。此反应的发生与药物剂
9、量无关，通常是不可预测的。可引起过敏反应的药物很多，但每种药物的过敏仅反应于少数个体。不同药物的过敏反应呈现类似反应，其主要靶器官是皮肤、呼吸、胃肠道、血管等。继发性反应 指药物主要作用的间接结果，也有人称之为治疗矛盾。此反应可出现在治疗过程中，亦 可 发 生 在 治 疗 之后。后遗效应1.某些与组织亲和力高的药物，在停药数周（月）后，仍有毒性反应，如四环素血中半衰期几小时，但骨中可长达数月。2.指停药以后，药物浓度降至有效阈值时出现的有害效应。如长期使用肾皮质激素，造成肾上腺皮质萎缩，一旦停药可出现危象。致畸与致癌1.致畸系指在妊娠期之前、之中药物通过损坏亲代遗传物质和进入胎盘屏障,间接或直
10、接影响胎儿正常发育，导致器官畸形。如反应停、雌激素等。2.致癌是指组织、细胞在药物作用下发生异常增值。特异质反应 过去泛指个体对常规用药剂量情况下发生的特殊异常反应。这种反应通常在质的方面不同于正常人，但也可指量方面的不同（对药物的敏感性很高或很低）。特异质反应无免疫机制参考。发生机理不清楚，可能与遗传缺陷有关。耐受性 A 指持续使用某种药物后机体的反应减低，作用持续时间缩短，必须不断增加剂量才能达到原有效应和作用时间的现象。如阿片类镇痛药。B 某些个体对某种药物的敏感性低，或称低反应性现象，通常的治疗量不出现治疗作用。C 病原体对某种药物出现抗药。后两种情况不是严格意义上的耐受性。依赖性 分
11、为身体依赖性（生理依赖性）和精神依赖性（心理依赖性）。A 身体依赖性 指持续反复用药造成的一种机体适应状态，表现为停止或减少用药后机体出现特征性的戒断反应。依不同类型的致依赖性药物产生不同表现和不同程度的戒断反应。戒断反应特征是“反跳性反应”。可产生身体依赖性的物质有阿片类、镇静催眠药、酒等。B 精神依赖性 使用药者产生一种带有满足、愉快性质的欣快感，这种情绪效应驱使用药者产生一种周期性或连续用药的欲望，和强迫性用药行为。精神依赖性是造成药物滥用的基本原因。世世界界卫卫生生组组织织对对致致依依赖赖性性物物质质的的分分类类依赖药物类型精神依赖性生理依赖性耐受性种类吗啡型+天然来源及人工合成的麻醉
12、 性 镇 痛 药 如 阿 片、吗啡、海洛因、度冷丁、芬太尼、可待因、美沙酮等酒精-巴比妥型+各种酒类，巴比妥类和其他镇静催眠药等中枢神经抑制剂苯丙胺型+包括苯丙胺、右旋苯异丙胺、盐酸去氧麻黄碱、利他林等中枢神经兴奋剂大麻型+北美大麻、印度大麻、四氢大麻酚等大麻制品、制剂可卡因型+古柯叶、可卡因致幻剂型+LSD、麦司卡林、骡盖菇素、南美仙人掌毒碱、色胺类挥发剂型+包括氯仿、丙酮、四氯化碳等有机挥发溶剂烟草型+各种烟草及其制品注：+表示程度的强弱，表示可疑或程度不清2.2 ADR 类型与严重程度评定ADR 类型大致分为两种，见表 2。表 2.ADR 类型A 型（量变型异常），由药理作用增强所致的异
13、常反应剂量增加原因（用药量增加或制剂差异）剂量相对增加药代动力学（吸收、分布、排泄异常）疾病（排泄减慢、游离形式增加、代谢失活减慢）B 型（质变型异常，与正常药理作用无关的异常反应）药物异常性（有效成分、制剂的赋形剂、添加剂、化学合成杂质等）病人异常性过敏反应特殊遗传素质“三致”一般来讲，A 型 ADR 在人群中发生率较高，死亡率较低，可预测B 型 ADR 用常规的毒理学筛选难以发现在人群中发生率较低，但死亡率较高，难以预测。ADR 严重程度评定程度程度症状标准症状标准轻度(mild)轻微反应或疾病，症状不发展，一般无需治疗中度(moderate)ADR 症状明显，重要器官、系统中度损害重度(
14、severe)重要器官、系统有严重损害，缩短或危及生命严重药物引起器官、系统损伤，致残、丧失劳动力、危及生命或引起后遗症的反应致死引起死亡，不包括因原发疾病或明显与药物不良反应无关的并发症引起的死亡2.3 ADR 因果关系判断ADR 判断标准(Karch 等)标准标准肯定肯定很可能很可能可能可能可疑可疑用药以来的时间顺序合理+已知药物的反应类型+-停药后反应减轻或停止+-+-再次给药后反应重复出现+?无法用患者疾病解释+-+药物不良反应因果关系、判定分数(Naranj 等)项项目目是是否否1.此种反应在过去是否有结论性的报告102.此种反应是否在使用该可疑药物后发生2-13.当停药或给特定的拮
15、抗药后此种反应是否减轻104.当重复给药后该反应是否再现2-15.除该药物外是否有其它原因可单独引起该反应-1+26.在给安慰剂后该反应是否出现-1+17.该药是否在血液或其它体液内达到引起毒性的浓度108.该药剂量增加或减少该反应是否加重或减轻109.该患者在过去使用同样或同类药物后是否有类似反应1010.该不良反应是否具有客观证据（症状、体征）所确定10注：“不知”记 0 分如得分9，为“肯定”，5-8 分为“很可能”，1-4 分为“可能”，只将“肯定”和“很可能”列入药物与 ADR 因果关系的统计内。2.4 ADR 发生的一般情况2.4.1 年龄从 ADR 发生的年龄特征分析，50 岁以
16、上年龄组高于 50 岁以下年龄组，见表 6。表 6.年龄与 ADR 发生率的关系年龄组年龄组（岁）用药人数用药人数(n)ADR 发 生发 生率率(%)用药人数用药人数(n)ADR 发 生发 生率率(%)80-21010.5总计103310.229335.7文献据 Hurwitz据 Levy2.4.2 用药种数ADR 有随用药种数的增多其发生率增加的现象住院病人用药种数与 ADR 发生率的关系（据Smith 等）用药种数用药种数用药人数用药人数(n)ADR 发生率发生率(%)0-53354.26-103787.411-1513224.216-203540.0212045.02.4.3 造成 ADR 的主要药物及累及的器官、系统分析据 Meleney 的调查，易造成 ADR 的药物包括以下药物：抗生素（占 41.9%），CNS 药物（占 29.1%），激素类（占 13.3%），生物制品（占 4.8%），抗组织胺药（占 2.7%），心血管药（占 2.4%），水电平衡制剂（占 2.1%）主要累及的器官分析见下表。A D R 累 及 的 器 官、系 统 分 析(n=54000)器器 官官/系系
