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1、第四节组胺第四节组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 3-753-75、经典、经典H1H1受体拮抗剂有何突出的不良受体拮抗剂有何突出的不良反应？为什么？第二代反应？为什么？第二代H1H1受体拮抗剂如何受体拮抗剂如何克服这一缺点？克服这一缺点？97,10897,108 3-763-76、经典、经典H1H1受体拮抗剂的几种结构类型受体拮抗剂的几种结构类型具有一定的联系。试分析由乙二胺类到氨具有一定的联系。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。变化。组胺的结构组胺的结构4 4（5 5）-（2-2-氨乙基）咪氨乙基）咪唑唑.N1=N.N1=N，N
2、3=NN3=N，侧链，侧链N=NN=NNHNNH2NHNNH2COOH组胺酸脱羧酶组胺酸脱羧酶HistamineHistidine H1H1受体受体 支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧 通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应 H2H2受体受体 激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活 胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，溃疡胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，溃疡 H3H3受体受体 分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制分布在中枢，参与血压、心
3、率和体温的控制一、一、H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。类、丙胺类、三环类和哌啶类等。亲亲脂脂性性芳芳环环部部分分NNONCN乙乙二二胺胺类类，哌哌嗪嗪类类氨氨基基醚醚类类丙丙胺胺类类、哌哌啶啶类类、三三环环类类NHNNH2主要学习药物主要学习药物.马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 丙胺类丙胺类.盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪 哌嗪类哌嗪类（一）乙二胺类（一）乙二胺类H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂具有如下基本结构，式中具有如下基本结构，式中ArAr可为苯基、对位可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；取代苯基或噻吩基
4、；ArAr常为苯基或常为苯基或2-2-吡啶吡啶基，基，R R及及R R常为甲基，也可环合成杂环。常为甲基，也可环合成杂环。抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。NNArAr（一）乙二胺类（一）乙二胺类 第一个用于临床的药物是安体根第一个用于临床的药物是安体根(Antergen)(Antergen)。对其进行结构改造衍生出系列的对其进行结构改造衍生出系列的H1H1受体拮抗剂，受体拮抗剂，例如曲吡那敏（例如曲吡那敏（Tripe
5、lenamineTripelenamine）等，）等，将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作用，也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪这类药物最终发展出西替利嗪(Cetirizine)(Cetirizine)等，等，作用强而持久，且无镇静作用。作用强而持久，且无镇静作用。将乙二胺的氮原子构成杂环，例如安他唑啉将乙二胺的氮原子构成杂环，例如安他唑啉(Antazoline)(Antazoline)。(二二)氨基醚类氨基醚类H1受体拮抗剂受体拮抗剂 用用Ar（Ar）CHO-代替乙二胺类的代替乙二胺
6、类的ArCH2（Ar）N-部部分就成为氨基醚类。分就成为氨基醚类。第一代氨基醚类第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。疗失眠。对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的构型体的活性通常高于活性通常高于R构型体。构型体。第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。ONRRA
7、rAr盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明(Diphenhydramine Hydrochloride)(Diphenhydramine Hydrochloride)化学名：化学名：N,N-N,N-二甲基二甲基-2-(-2-(二苯基甲氧基二苯基甲氧基)乙乙胺盐酸盐胺盐酸盐 用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗.为克服其嗜睡和中枢抑制副作用为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉将苯海拉明与中枢兴奋药明与中枢兴奋药8-8-氯茶碱成盐，称作茶苯海氯茶碱成盐，称作茶苯海明明Dimenhydriate,Dimenhydriate,乘晕宁乘晕宁)是常用的抗晕动是常用的抗晕动病药物。病药物。
8、白加黑白加黑【主要成份主要成份】(美息伪麻片美息伪麻片)每片含每片含 日用片日用片 夜用片夜用片对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 325mg 325mg325mg 325mg盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱 30mg 30mg30mg 30mg，氢溴酸右美沙芬氢溴酸右美沙芬 15mg 15mg15mg 15mg盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 0.25mg0.25mg【包装包装】铝塑，每盒铝塑，每盒1 1板，每板含日用片板，每板含日用片1010片，夜用片片，夜用片5 5片片 【生产企业生产企业】东盛科技盖天力制药股份有限公司东盛科技盖天力制药股份有限公司 白加黑组方独特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，晚上服白加黑组方独
9、特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，晚上服黑片睡得香！黑片睡得香！第二代氨基醚类第二代氨基醚类H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂NOCl氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1H1受体有较高的选择性，属于第二代抗受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。组胺药。氯马斯汀氯马斯汀 ClemastineClemastineOClN司他斯汀司他斯汀 Setastine Setastine NRRArAr（三）丙胺类（三）丙胺类 乙二胺类中的乙二胺类中的ArCH2ArCH2（ArAr）N-N-被被ArAr（ArAr）CH-CH-置换，或置换，或将氨基醚类中的将氨基醚类中的-O-O-
10、去掉，就成为丙胺类抗组胺药。去掉，就成为丙胺类抗组胺药。与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。现象较轻。第二代，不饱和类似物第二代，不饱和类似物 马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏Chlorphenamine MaleateChlorphenamine MaleateN N，N N-二甲基二甲基-（4-4-氯苯基）氯苯基）-2-2-吡啶丙胺顺吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。丁烯二酸盐，又名扑尔敏。S S-构型的活性强，急性毒性小。构型的
11、活性强，急性毒性小。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。有嗜睡、口渴、多尿等。例五、马来酸氯苯那敏例五、马来酸氯苯那敏 一）、药名提示：一）、药名提示：CHCOOHCHCOOH 1 1、“马来酸马来酸”即含即含 CHCOOHCHCOOH 2 2、“氯苯氯苯”提示含氯苯结构；提示含氯苯结构；3 3、“那敏那敏”（naminnamin）为含胺结构的意思。）为含胺结构的意思。二
12、）、结构分析：二）、结构分析：1 1、含手性碳：具光学异构，通常使用消旋体。、含手性碳：具光学异构，通常使用消旋体。2 2、具叔胺：生物碱颜色、沉淀反应，与枸橼酸、具叔胺：生物碱颜色、沉淀反应，与枸橼酸醋酐试剂在水浴上加热，即产生红紫色；与苦味醋酐试剂在水浴上加热，即产生红紫色；与苦味酸试液在水浴上加热，产生黄色沉淀；酸试液在水浴上加热，产生黄色沉淀；3 3、具吡啶环：开环试剂溴化氢可使其开环；、具吡啶环：开环试剂溴化氢可使其开环；4 4、含马来酸：具双键，可使高锰酸钾溶液退色。、含马来酸：具双键，可使高锰酸钾溶液退色。泰诺感冒片泰诺感冒片（酚麻美敏片）（酚麻美敏片）【制剂规格制剂规格】每片含
13、对乙酰氨基酚每片含对乙酰氨基酚0.325g0.325g、伪麻黄碱伪麻黄碱0.03g.0.03g.右美沙芬右美沙芬0.015g.0.015g.扑尔敏扑尔敏(马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏)0.002g)0.002g。【适适 应应 证证】普通感冒、花粉症及其它上呼吸道过普通感冒、花粉症及其它上呼吸道过敏引起的鼻粘膜充血水肿、咳嗽、眼部瘙痒、流涕、敏引起的鼻粘膜充血水肿、咳嗽、眼部瘙痒、流涕、喷嚏、轻微疼痛、头痛发热。喷嚏、轻微疼痛、头痛发热。光学活性光学活性.S-.S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍 急性毒性也较小急性毒性也较小.R-.R-构型（左旋）为消旋体的
14、构型（左旋）为消旋体的1/90 1/90.扑尔敏为扑尔敏为消旋消旋马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏合成合成 NClOONClNClNNH2NNClNCCl4Cl2,Na2CO3C6H5NH2,HCl2.Cu2Cl2,HCl1.NaNO2,HClNaNH2,C6H5CH3BrCH2CH(OEt)2H2OHCOOH,DMFC6H5CH3,CH3CH2CH3CHCOOHCHCOOH.OHOHOONClN代谢代谢.吸收迅速而完全吸收迅速而完全.排泄缓慢排泄缓慢 作用持久作用持久.极性代谢物极性代谢物 N-N-去一甲基去一甲基 N-N-去二甲基去二甲基 N-N-氧化物氧化物 及未知的及未知的作用作用.作用较
15、强，用量少，副作用小作用较强，用量少，副作用小 适用于小儿适用于小儿.用于过敏性疾病用于过敏性疾病 鼻炎，皮肤粘膜的过敏鼻炎，皮肤粘膜的过敏 荨麻疹，血管舒张性鼻炎荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热枯草热 接触性皮炎接触性皮炎 药物和食物引起的过敏性疾病药物和食物引起的过敏性疾病副作用副作用.嗜睡嗜睡.口渴口渴.多尿多尿.等等第二代丙胺类第二代丙胺类H1H1受体拮抗剂，受体拮抗剂，不饱和类似物不饱和类似物烯丙酸基烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。中枢神经系统，故无镇静作用。E E型（反式）异构体的活性大大高于型（反式）异构体的活性大大高于
16、Z Z型（顺型（顺式）体。式）体。NNCOOHH阿伐斯汀阿伐斯汀Acrivastine 丙烯类似药物丙烯类似药物.E.E型体的活性型体的活性Z Z型体型体四）三环类四）三环类H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类即构成三环类H1H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。X X为氮原子，为氮原子，Y Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X X变成变成spsp2 2杂化的碳原子，杂化的碳原子，Y Y为生物电子等排体为生物电子等排体-CH=CH-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定YXN RR盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶.Cyproheptadine Hydrochloride.Cyproheptadine Hydrochloride 化学名：化学名：1-1-甲基甲基-4-(5H-4-(5H-二苯并二苯并a,da,d环庚三烯环庚三烯-5-5-亚基亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物哌啶盐酸盐倍半水合物 .三环类抗组胺药三环类抗组胺药 将两
