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1、9/8/20231药 理 学Pharmacology药理教研室9/8/202329/8/20233简介第四十五章 抗恶性肿瘤药9/8/20234第四十五章 抗恶性肿瘤药第一节 概述第二节 常用抗恶性肿瘤药物9/8/20235n治疗手段n传统治疗手段v外科治疗v放射治疗v化学治疗（药物治疗）v中医治疗9/8/20236n化疗药物n传统治疗药物：细胞毒类药物n毒性反应：耐药性n新型药物9/8/20237n一、抗癌药的分类n根据药物化学结构和来源v烷化剂、抗代谢物、抗生素、植物药、激素类、其它9/8/20238n二、抗恶性肿瘤药物的药理作用机制n（一）细胞生物学机制n肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开
2、启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态n药物作用机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡9/8/20239n肿瘤细胞群可分为：v增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关。对药物敏感。v非增殖细胞群：G0期（静止期）细胞、无增殖能力细胞、死亡细胞，对药物不敏感。n生长比率（GF）：肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比n细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间，历经4个时相。9/8/2023109/8/202311n细胞周期非特异性药物n细胞周期特异性药物骨髓干细胞淋巴瘤细胞细胞数（）细胞数（）0剂量剂量100CCNSA细胞数（）细胞数（）0剂量剂量100CCSA
3、9/8/202312n（二）抗肿瘤作用的生化机制n干扰核酸生物合成（抗代谢药）9/8/202313n直接影响DNA结构和功能vDNA交联剂：环磷酰胺v破坏DNA药：顺铂、丝裂霉素v拓扑异构酶抑制剂：喜树碱、鬼臼毒素类9/8/202314n三、耐药性机制n耐药性（drug resistance）：病原体或肿瘤细胞对反复使用的化学治疗药物的敏感性降低。9/8/202315n耐药性产生的生化机制9/8/202316n四、抗恶性肿瘤药的毒性反应（482页）n毒性反应成为化疗限制剂量使用的关键因素，同时亦影响了患者的生存质量。n近期毒性v共有的毒性反应：骨髓抑制、消化道反应、脱发 v特有的毒性反应：心脏
4、毒性、呼吸系统毒性、肝脏毒性、肾和膀胱毒性、神经毒性、过敏反应n远期毒性：主要见于长期生存的患者，包括第二原发恶性肿瘤、不育和致畸。9/8/202317第二节 常用抗恶性肿瘤药物9/8/202319n1.二氢叶酸还原酶抑制剂 v甲氨蝶呤（MTX）：儿童急性白血病、绒癌；胃肠反应、肝肾毒性、骨髓抑制（甲酰四氢叶酸钙作救援）9/8/202320n3.嘌呤核苷酸互变抑制剂 v巯嘌呤（6-MP）：儿童急淋、绒癌；胃肠反应、骨髓抑制、肝毒性9/8/202321n二、直接影响DNA结构和功能的药物（周期非特异性药物）n（一）烷化剂n 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基n 作用机制：与DNA或蛋白质分
5、子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或下一次复制时碱基配对错码 DNA结构和功能损害/细胞死亡9/8/202322n（1）氮芥类 n氮芥：恶性淋巴瘤；高效、速效、毒性大n环磷酰胺(CTX)：9/8/202323n（2）乙撑亚胺类 塞替派(TSPA)：广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。n（3）甲烷磺酸酯类 白消安：慢粒；久用可致肺纤维化、再障、闭经、睾丸萎缩。n（4）亚硝脲类 卡莫司汀：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。9/8/202324n（二）铂类配合物n顺铂（DDP）n对非精原细胞性睾丸瘤最有效，
6、对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有较好疗效。n卡铂（CBP）n小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸肿瘤。消化道、肾和耳毒性比顺铂轻，主要为骨髓抑制。9/8/202325q（三）抗生素类9/8/202326n（四）拓扑异构酶抑制剂n喜树碱类n羟喜树碱（OPT）n拓扑特肯、依林特肯n干扰DNA拓扑异构酶I，SG1、G2n对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病等有一定疗效，对膀胱癌、大肠癌及肝癌等亦有疗效。n不良反应包括消化道反应、骨髓抑制、泌尿道剌激症状等。9/8/202327n鬼臼毒素类：n依托泊苷(VP-16)n替尼泊苷(VM-26)n抑制DNA
7、 拓扑异构酶II活性，从而干扰 DNA 结构和功能。主要作用于S期和G2期细胞nVP-16临床用于治疗肺癌及睾丸肿瘤；VM-26 对脑瘤有效n可见骨髓抑制及消化道反应等，大剂量引起肝毒性。9/8/202328n三、干扰转录和阻止RNA合成的药物（周期非特异性药物）n放线菌素D（DACT）n多肽类抗生素，对G1期作用较强n抗瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨髓肌肉瘤及神经母细胞瘤疗效较好n常见有消化道反应如恶心、呕吐、口腔炎等。骨髓抑制先呈现血小板减少，后出现全血细胞减少。9/8/202329n多柔比星（阿霉素，ADM）n抗瘤谱广，疗效高，主要用于对常用抗
8、恶性肿瘤药耐药的急性白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等n最严重的毒性反应为心脏毒性和骨髓抑制n柔红霉素（DRN）n与多柔比星相似，主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病n不良反应：骨髓抑制、消化道反应和心脏毒性 9/8/202330n四、抑制蛋白质合成与功能的药物n（一）微管蛋白活性抑制药n机制：影响微管装配和纺锤丝形成n有丝分裂停止(M期)n长春碱类v长春碱（VLB）主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌v长春新碱（VCR）对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、起效快，常与泼尼松合用作诱导缓解药。n毒性反应主要包括骨髓抑制、神
9、经毒性、消化道反应、脱发以及注射局部刺激性等。9/8/202331n紫杉醇类n从紫杉和红豆杉植物分离出的有效成分。能促进微管聚合，同时抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功能，终止癌细胞的有丝分裂。n对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效n不良反应主要包括骨髓抑制、过敏反应、神经毒性和心脏毒性。9/8/202332n（二）干扰核蛋白体功能的药物n三尖杉生物碱类n可抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链。为细胞周期非特异性药物，对 S 期细胞作用明显n对急性粒细胞白血病疗效较好，也可用于急性单核细胞白血病 及慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等的治疗n不良反应：骨髓抑制、消化道反应、脱发等，偶有
10、心脏毒性等。9/8/202333l（三）影响氨基酸供应的药物lL-门冬酰胺酶9/8/202334类别类别代表药代表药作用作用用途用途雌激素类雌激素类己烯雌酚己烯雌酚减少雄激素分泌减少雄激素分泌前列腺癌前列腺癌雄激素类雄激素类丙酸睾丸酮丙酸睾丸酮抑制雌激素分泌抑制雌激素分泌晚期乳腺癌晚期乳腺癌黄体酮衍生物黄体酮衍生物甲羟孕酮酯甲羟孕酮酯与黄体酮类似与黄体酮类似肾癌、乳腺癌、肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌子宫内膜癌抗雌激素类抗雌激素类他莫昔芬他莫昔芬雌激素受体部分雌激素受体部分激动药激动药乳腺癌乳腺癌糖皮质激素类糖皮质激素类泼尼松龙泼尼松龙淋巴细胞性白淋巴细胞性白血病血病格鲁米特衍生物格鲁米特衍生物氨鲁
11、米特氨鲁米特抑制芳香化酶，抑制芳香化酶，阻止雄激素转变阻止雄激素转变为雌激素为雌激素绝经后晚期乳绝经后晚期乳腺癌腺癌五、激素类五、激素类9/8/202335n抗肿瘤药的联合应用原则n（一）从细胞增殖动力学考虑：n招募作用（recruitment）9/8/202336v同步化作用（synchronization）v先用CCSA将肿瘤细胞阻滞于某个时相，等到药效消失后肿瘤细胞同步进入下一个时相，再使用特异性作用于下一时相的药物，则可更多地杀死肿瘤细胞，而较少地损伤正常细胞。n（二）从抗肿瘤药的作用机制考虑：v联合干扰肿瘤细胞不同代谢过程或同一代谢过程前后不同靶点9/8/202337n（三）从药物的毒性考虑：n减少毒性的重叠，如大多数抗癌药均可抑制骨髓，而博莱霉素、L-门冬酰胺酶等无明显抑制骨髓作用，将它们与其它药物合用，可提高疗效并减少骨髓的毒性发作。n降低药物的毒性，用甲酰四氢叶酸钙可减轻MTX的骨髓毒性，用巯乙磺酸钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎。9/8/202338n（四）从药物的抗瘤谱考虑：n肿瘤和药物的种类都很多，不同的肿瘤对不同的药物具有不同的敏感性，应选择单药有效率高的药物。n胃肠道癌5-FU（CTX、丝裂霉素、HU）n鳞癌博莱霉素（MTX、DDP）n肉瘤类DDP、CTX、ADMn脑瘤卡莫司汀、HU。9/8/202339n常用制剂和用法
