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1、第二十一章第二十一章 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 定义定义选择性阻滞细胞膜钙离子通道选择性阻滞细胞膜钙离子通道 减少减少CaCa2+2+内流内流 细胞内细胞内CaCa2+2+钙离子的生理意义钙离子的生理意义l钙钙 细胞内第二信使细胞内第二信使l作用作用 神经细胞兴奋和递质释放神经细胞兴奋和递质释放l 骨骼肌、血管平滑肌收缩骨骼肌、血管平滑肌收缩l 心肌和传导系统兴奋、腺体分泌等心肌和传导系统兴奋、腺体分泌等l钙超载钙超载(calcium overload)：细胞内细胞内Ca2+细细胞损伤胞损伤组织、器官功能障碍组织、器官功能障碍 （钙超负荷）（钙超负荷）药物药物+钙通道钙通道钙通道蛋白构象改变钙
2、通道蛋白构象改变钙通道钙通道自动关闭自动关闭靶器官细胞内靶器官细胞内Ca2+产生药理产生药理作用作用一钙通道的类型：一钙通道的类型：1电压依赖性通道（电压依赖性通道（PDC）开放受开放受膜电位控制膜电位控制2受体调控性通道（受体调控性通道（ROC）膜上受膜上受体激活开放体激活开放钙通道阻滞药对两种钙通道均有阻滞作钙通道阻滞药对两种钙通道均有阻滞作用，但对用，但对PDC作用更强。作用更强。现有的钙通道阻滞药对现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用的阻滞作用较弱。较弱。电压依赖的钙通道根椐其电导值及动电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：力学特性的不同又分若干亚型：L型（型（l
3、ong-lasting）、）、T型型(transient)等，在心血等，在心血管系统以管系统以L及及T为主。临床常用的钙拮为主。临床常用的钙拮抗药主要是作用于电压依赖的钙通道的抗药主要是作用于电压依赖的钙通道的L型。型。二钙通道阻滞药分类：二钙通道阻滞药分类：（一）选择性钙通道阻滞药：（一）选择性钙通道阻滞药：类类维拉帕米类：维拉帕米、加洛帕米等维拉帕米类：维拉帕米、加洛帕米等 类类硝苯地平类：硝苯地平、尼莫地平、尼群硝苯地平类：硝苯地平、尼莫地平、尼群 地平、非洛地平、氨氯地平等地平、非洛地平、氨氯地平等 类类地尔硫卓类：地尔硫卓地尔硫卓类：地尔硫卓（二）非选择性钙通道阻滞药：（二）非选择性
4、钙通道阻滞药：类类氟桂利嗪类：氟桂利嗪、利多氟嗪等氟桂利嗪类：氟桂利嗪、利多氟嗪等类类普尼拉明类：普尼拉明等普尼拉明类：普尼拉明等类类其它类：哌克昔林等其它类：哌克昔林等按时间先后分类按时间先后分类l第一代第一代:主要影响心脏电生理主要影响心脏电生理-维拉帕维拉帕米、硝苯地平等米、硝苯地平等l第二代第二代:高度血管选择性高度血管选择性-非洛地平、尼非洛地平、尼莫地平等莫地平等l第三代第三代:半衰期长半衰期长,作用持久作用持久-氨氯地平氨氯地平三、对钙通道的作用方式三、对钙通道的作用方式(一一)作用于钙通道的状态作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态、钙通道有三种状态：静息态、开放
5、态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。息态。钙通道阻滞药与开放态钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道失活态的亲和力高，可降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。开放的频率，延长通道处于失活态的时间。L 型钙通道型钙通道 1亚亚单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点。(二二)频率依赖性频率依赖性 通道开放的频率与药
6、物的阻滞强度呈正通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关，即开放的频率越快，药物作用越强。相关，即开放的频率越快，药物作用越强。但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。(三三)受体间的相互影响受体间的相互影响 二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领后二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领后均会提高对方受体对药物的亲和力；而维拉帕米均会提高对方受体对药物的亲和力；而维拉帕米受体被占领后则减弱另二类受体对药物的亲和力。受体被占领后则减弱另二类受体对药物的亲和力。反之亦然。反之亦然。三体内过程：三体内过程：口服
7、吸收迅速完全，但生物利用度较口服吸收迅速完全，但生物利用度较低，几乎都在肝代谢。低，几乎都在肝代谢。四药理作用：四药理作用：1对心脏的作用：对心脏的作用：A负性肌力作用负性肌力作用药物阻滞心肌细胞膜钙通道药物阻滞心肌细胞膜钙通道Ca2内流内流心心肌细胞内肌细胞内Ca2下降下降心肌收缩力心肌收缩力心输出量心输出量，心肌耗氧量，心肌耗氧量 B负性频率和负性传导作用负性频率和负性传导作用药物阻滞心肌细胞膜钙通道药物阻滞心肌细胞膜钙通道Ca2内流内流窦窦房结房结4相除极减慢相除极减慢自律性自律性药物阻滞心肌细胞膜钙通道药物阻滞心肌细胞膜钙通道Ca2内流内流房房室结室结0相除极减慢相除极减慢传导速度传导
8、速度，有效不应期，有效不应期C对缺血心肌的保护作用对缺血心肌的保护作用药物扩张血管药物扩张血管心脏前后负荷心脏前后负荷心肌耗氧心肌耗氧D逆转心室重构作用逆转心室重构作用血管紧张素血管紧张素心室重构（心肌细胞肥厚，心室重构（心肌细胞肥厚，（+）非心肌细胞增殖）非心肌细胞增殖）心肌细胞内心肌细胞内Ca2 （-）心室舒缩功能心室舒缩功能 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 2对血管的作用：对血管的作用：A扩张血管扩张血管特点：特点：a.主要表现为扩张小动脉主要表现为扩张小动脉b.冠状血管和脑血管很敏感冠状血管和脑血管很敏感c.扩张血管扩张血管BP反射性兴奋交感神经反射性兴奋交感神经心心脏兴奋（心肌收缩力脏兴奋
9、（心肌收缩力，心率，心率）B保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞C逆转血管重构逆转血管重构 3对其他平滑肌的作用对其他平滑肌的作用松弛松弛对支气管平滑肌作用较为明显，其次为胃肠对支气管平滑肌作用较为明显，其次为胃肠道输尿管及子宫平滑肌。道输尿管及子宫平滑肌。4改善组织血流的作用：改善组织血流的作用：a.抑制血小板聚集抑制血小板聚集b.增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度 5其他作用：其他作用：a.抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用b.抑制内分泌腺的作用抑制内分泌腺的作用:如抑制催产素加压如抑制催产素加压素素ACTH等分泌等分泌 五用途：五用途：（一）心脏疾病（一）
10、心脏疾病1心绞痛心绞痛:a.变异性心绞痛变异性心绞痛首选首选 b.稳定型（劳累型）心绞痛稳定型（劳累型）心绞痛 c.不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛2心律失常心律失常3心功能不全心功能不全4肥厚性心肌病肥厚性心肌病维拉帕米和氨氯地平除抗钙外，还可减少维拉帕米和氨氯地平除抗钙外，还可减少内源性生长因子的释放，改善舒张功能预防或改善器官损伤，逆转左内源性生长因子的释放，改善舒张功能预防或改善器官损伤，逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。室肥厚，明显减轻左室重量。（二）外周血管疾病（二）外周血管疾病1高血压高血压2外周血管痉挛性疾病，如雷诺病（由外周血管痉挛性疾病，如雷诺病（由寒冷及情绪激动等所引起的外周血
11、管痉挛寒冷及情绪激动等所引起的外周血管痉挛性疾病。）性疾病。）（三）脑血管疾病（三）脑血管疾病1蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血2缺血性脑血管病缺血性脑血管病3突发性耳聋突发性耳聋4偏头痛偏头痛（四）其它：（四）其它：支气管哮喘等支气管哮喘等 六不良反应：六不良反应：1一般反应：颜面潮红，头痛，眩晕，一般反应：颜面潮红，头痛，眩晕，恶心，便秘，心动过缓，水肿等。恶心，便秘，心动过缓，水肿等。2严重心血管反应：促心肌缺血作用，严重心血管反应：促心肌缺血作用，负性肌力作用，促心律失常作用，诱发负性肌力作用，促心律失常作用，诱发血压骤降等。血压骤降等。维拉帕米维拉帕米(Verapamil)C H2C H
12、2C H2C H2NOOCH3CC H3C H3OOC H2H3CC HCNC H3H3C C H3C H3H3COONCCH3CN O2C H3HOOCH3CH2SNCH2OCH3OCONOCH3CH3七常用的钙拮抗药七常用的钙拮抗药硝苯地平硝苯地平(Nifedipine)地尔硫卓地尔硫卓(Diltiazem)1药物动力学参数：药物动力学参数：动力学参数动力学参数 维拉帕米维拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地尔硫卓地尔硫卓口服吸收率（口服吸收率（%）90 90 90生物利用度（生物利用度（%）10-20 60-70 20治疗血药浓度（治疗血药浓度（ng/ml）30-300 25-100 50-20
13、0蛋白结合率蛋白结合率(%)90 90 85消除消除t1/2(hr)8 5 5代谢部位及产物代谢部位及产物 肝（活）肝（活）肝（无）肝（无）肝（活）肝（活）排泄（排泄（%）消化道）消化道 15 10 60 肾肾 70 90 30 2心血管效应的比较：心血管效应的比较：效效 应应 维拉帕米维拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地尔硫卓地尔硫卓负性肌力作用负性肌力作用 4 1 2负性频率作用负性频率作用 5 1 5负性传导作用负性传导作用 5 0 4扩张血管作用扩张血管作用 4 5 3 3治疗应用与不良反应的比较：治疗应用与不良反应的比较：疾疾 病病 维拉帕米维拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地尔硫卓地尔硫卓心绞痛：心绞痛：稳定型稳定型 +变异型变异型 +不稳定型不稳定型 +心律失常：心律失常：阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 +-+心房颤动扑动心房颤动扑动 +-+高血压高血压 +雷诺病雷诺病 +脑血管痉挛（出血后）脑血管痉挛（出血后）-+-不良反应发生率（不良反应发生率（%）10 20 较少较少2-5注：注：+很常用，很常用，+常用，常用，+可用，可用，-不用不用4.其他药物：其他药物：氟桂嗪，尼莫地平：选择性扩张脑血管，氟桂嗪，尼莫地平：选择性扩张脑血管，主要用于脑血管疾病。主要用于脑血管疾病。试述钙通道阻滞药的药理作用和临床用试述钙通道阻滞药的药理作用和临床用途？途？
