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1、 第十九章第十九章镇镇 痛痛 药药 analgesics概述概述 镇痛药（镇痛药（analgesicsanalgesics）是一类作用于）是一类作用于CNSCNS缓解疼痛的药物。用于各种原因引起的缓解疼痛的药物。用于各种原因引起的急、慢性疼痛。与解热镇痛药相比，长期急、慢性疼痛。与解热镇痛药相比，长期使用后易产生耐受性和依赖性，易导致药使用后易产生耐受性和依赖性，易导致药物滥用（物滥用（drug abusedrug abuse）及停药戒断症状）及停药戒断症状（withdrawal signswithdrawal signs）。因此，这类药物）。因此，这类药物又被称为麻醉性镇痛药（又被称为麻醉性
2、镇痛药（narcotic narcotic analgesicsanalgesics）。）。第一节阿片生物碱类镇痛药一、一、构效关系构效关系ABC13456789101214151617CH3NOOHOH二、二、阿片受体及阿片肽阿片受体及阿片肽（一）阿片受体（一）阿片受体 阿片受体由阿片受体由（包括（包括1 1和和2 2）、）、（包括（包括1 1和和2 2）、）、(包括包括1 1、2 2和和3 3)三种亚型组成。属三种亚型组成。属G G蛋白偶联受体家族。蛋白偶联受体家族。、和和受体分别由受体分别由372372、380380和和400400个个氨基酸残基组成。氨基酸残基组成。3 3种阿片受体种阿
3、片受体 。阿片受体分布与药理作用阿片受体分布与药理作用 阿片受体主要密集于下丘脑、中脑导水阿片受体主要密集于下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区，共同管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区，共同参与对痛觉感受的调节。参与对痛觉感受的调节。Receptor types:Receptor types:比较清楚的阿片受体的比较清楚的阿片受体的亚型有：亚型有：、和和 型。型。镇痛药的分类阿片生物碱类类：吗啡、可待因人工合成镇痛药：哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛新等其他类镇痛药：曲马朵、布桂嗪、罗通定三、常用阿片生物碱类镇痛药 阿片（阿片（opiumopium）是罂粟科植物罂粟是罂粟科植物罂粟未
4、成熟蒴果浆汁干燥物，含有未成熟蒴果浆汁干燥物，含有吗啡吗啡等等2020多种生物碱。有多种生物碱。有“天赐良药天赐良药”的美名。的美名。18031803年首先从阿片中提取得到吗年首先从阿片中提取得到吗啡啡,1874,1874年英化学家提炼得纯品年英化学家提炼得纯品（二乙酰吗啡（二乙酰吗啡),),即海洛因俗称白粉即海洛因俗称白粉.其它其它:可卡因可卡因/冰毒冰毒/摇头丸摇头丸/麻烟麻烟吗啡(morphine)构效关系构效关系体内过程体内过程吸收吸收：胃肠粘膜、鼻粘膜、肺：胃肠粘膜、鼻粘膜、肺 po:F低、低、sc,im吸收好，吸收好，30分生效分生效分布分布：1/3与血浆蛋白结合；可通过胎盘与血浆
5、蛋白结合；可通过胎盘代谢代谢：肝，与葡萄糖醛酸结合：肝，与葡萄糖醛酸结合排泄排泄：大部分自肾排，小量乳汁、胆汁排：大部分自肾排，小量乳汁、胆汁排【药理作用药理作用】镇痛：强大，对各种疼痛有效 镇静：消除紧张/恐惧/焦虑/欣快 镇咳：呼吸抑制 （1）抑制作用）抑制作用 三镇一抑制1、中枢神经系统吗啡(morphine)抑制呼吸 小剂量：呼吸变慢而深 大剂量：呼吸慢而浅，致死主因机理：机理：作用于脑干臂旁核的阿片受体，作用于脑干臂旁核的阿片受体，降低中枢对降低中枢对CO2的敏感性，的敏感性，抑制延髓脑桥呼吸调整中枢抑制延髓脑桥呼吸调整中枢抢抢 救：救：人工呼吸、给氧；给人工呼吸、给氧；给纳洛酮纳洛
6、酮(2)兴奋兴奋催吐：催吐：(+)CTZ缩瞳：中脑盖前核缩瞳：中脑盖前核 中毒指标：针尖样瞳中毒指标：针尖样瞳孔孔【药理作用药理作用】1、中枢神经系统吗啡抑制抑制GnRH释放释放 FSH LH抑制抑制CRF 释放释放 ACTHl兴奋兴奋胃肠道平滑肌胃肠道平滑肌和和括约肌括约肌 肠管张力肠管张力 ，胃肠蠕动，胃肠蠕动 便秘、止泻l兴奋兴奋胆囊括约肌胆囊括约肌 胆囊压力胆囊压力 胆绞痛胆绞痛吗啡兴奋膀胱括约肌 尿潴留大剂量兴奋支气管平滑肌 诱发/加重哮喘降低子宫对催产素敏感性 产程延长吗啡 扩张血管扩张血管 体位性低血压3、心血管系统吗啡吗啡药理作用药理作用机机 理：理：促组胺释放促组胺释放 降低
7、中枢交感张力降低中枢交感张力 抑制呼吸抑制呼吸升高体内升高体内CO2颅内血管扩张颅内血管扩张 颅内压4、其他其他（2 2）促组胺释放）促组胺释放扩张皮肤血管扩张皮肤血管 脸、颈、胸前皮肤发红脸、颈、胸前皮肤发红【作用机制】1962年，邹刚发现作用部位在中枢年，邹刚发现作用部位在中枢 1973年，提出并证实阿片受体年，提出并证实阿片受体 1974年，受体分离，找到其拮抗药年，受体分离，找到其拮抗药 脑内存在相应的脑内存在相应的内源性配体内源性配体,发现脑发现脑啡肽、内啡肽、强啡肽等啡肽、内啡肽、强啡肽等 内源性抗痛系统 脑啡肽脑啡肽N N元元 阿片肽阿片肽 阿片受体阿片受体 【作用机制作用机制】
8、机机 制：制：吗啡与不同脑区的阿片吗啡与不同脑区的阿片受体结合，受体结合，模拟内阿片肽模拟内阿片肽，阻断，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用痛觉传导，产生中枢性镇痛作用 释放（）（）冲动冲动含脑啡肽的神经元P物质物质痛觉感受痛觉感受神经元神经元镇痛药镇痛药作用机制示意图作用机制示意图P P物质受体物质受体向中枢向中枢传入传入接受神经元接受神经元(+)脊髓胶质区、丘脑内侧、脑脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质室及导水管周围灰质阿片阿片R（+）边缘系统、蓝斑核边缘系统、蓝斑核阿片阿片R镇痛镇静、欣快(+)中脑盖前核中脑盖前核阿片阿片R缩瞳(+)延脑孤束核延脑孤束核阿片阿片R镇咳、呼吸抑制表表
9、19-2 阿片肽及药物对各型阿片受体的影响药物阿 片 受 体 亚 型 阿片肽阿片肽-内啡肽内啡肽激动药激动药 吗啡吗啡部分部分激动药激动药 喷他佐辛喷他佐辛拮抗药拮抗药 纳洛酮纳洛酮 P +3.止泻：用阿片酊或复方樟脑酊胆绞痛、肾绞痛等需与解痉药合用;心梗引起的疼痛，血压不低可使用急慢性消耗性腹泻细菌感染者同时应用抗生素机制：扩血管，降低外周阻力 镇静，消除患者紧张情绪，降低氧耗 抑制呼吸，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解急促的浅表呼吸 注意：休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用*不良反应 恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制、嗜睡等精神依赖性精神依赖性身体依赖性戒断综合征身体依赖性戒断
10、综合征2.耐受性及依赖性机制：1、与神经组织对吗啡产生的适应有关2、阿片受体去敏感3、受体内陷、受体下调有关 与u受体有关成瘾的治疗 脱瘾脱瘾替代疗法：美沙酮替代疗法：美沙酮或或二氢埃托啡二氢埃托啡抑制篮斑核放电：可乐定抑制篮斑核放电：可乐定对症治疗：止痛、止泻对症治疗：止痛、止泻3.急性中毒表现：昏迷、呼吸抑制表现：昏迷、呼吸抑制瞳孔极度缩小，瞳孔极度缩小，Bp致死原因救治：人工呼吸，吸氧药物：尼可刹米，纳洛酮不良反应不良反应禁忌证4.4.颅脑损伤及颅内压升高患者颅脑损伤及颅内压升高患者 5.5.肝功能严重减退肝功能严重减退 作作 用用：镇痛镇痛=1/12=1/12吗啡，镇咳吗啡，镇咳 =吗
11、啡吗啡1/41/4，镇静弱，抑制呼吸轻镇静弱，抑制呼吸轻 用用 途途：中枢性镇咳、中等程度疼痛中枢性镇咳、中等程度疼痛 注意注意：可致依赖性可致依赖性可待因（codeine 甲基吗啡）第二节第二节 人工合成的阿片类镇痛药人工合成的阿片类镇痛药哌替啶（pethidine)又称：度冷丁（dolantin)【药理作用药理作用】1.CNS 镇痛吗啡的镇痛吗啡的1/71/10;持持24h 镇静、欣快、抑呼吸、扩血管、镇静、欣快、抑呼吸、扩血管、呕吐呕吐吗啡吗啡 不缩瞳、不止咳不缩瞳、不止咳 2.平滑肌兴奋（弱、短）少尿潴留、便泌；少尿潴留、便泌；无止泻，无产程延长无止泻，无产程延长哌替啶（pethidi
12、ne)【药理作用药理作用】【临床应用临床应用】1、镇痛 替代吗啡 2、心源性哮喘 3、麻醉前给药和人工冬眠 哌替啶（pethidine)【不良反应不良反应】治疗量:似吗啡大量：呼吸抑制、久用：耐受性，成瘾性小量安定 偶震颤、肌痉挛、反射亢进惊厥 美沙酮（methadone）口服与注射同样有效；作用与吗啡相似，主要是受体激动药，临床可用于镇痛；其耐受性、依赖性产生较慢且易于治疗，故临床常用于脱毒阿片受体激动药比较阿片受体激动药比较分分类类药名药名镇痛镇痛镇镇静静维持维持 用途用途生生物物碱碱人人工工合合成成品品吗啡吗啡可待因可待因哌替啶哌替啶芬太尼芬太尼美沙酮美沙酮曲马多曲马多1 11/121/
13、121/101/101001001 11/3+3-53-53-43-42-42-41-21-23-53-55止痛、心源性哮喘、止痛、心源性哮喘、止泻止泻止痛、止咳止痛、止咳止痛、麻醉前用药止痛、麻醉前用药人工冬眠、心源人工冬眠、心源性哮喘性哮喘止痛、强化麻醉止痛、强化麻醉止痛止痛止晚期癌痛止晚期癌痛 第三节第三节 其它镇痛药其它镇痛药 延胡索乙素及罗通定延胡索乙素及罗通定 镇痛作用与阿片受体、镇痛作用与阿片受体、PG合成无关。合成无关。主要阻断脑内多巴胺受体主要阻断脑内多巴胺受体 镇痛力介于镇痛药与解热镇痛药之间镇痛力介于镇痛药与解热镇痛药之间，适，适于胃肠及肝胆性钝痛、一般性头痛、痛经于胃肠
14、及肝胆性钝痛、一般性头痛、痛经及分娩止痛。及分娩止痛。有明显镇静、安定作用，适于疼痛性失眠。有明显镇静、安定作用，适于疼痛性失眠。毒性小，不抑制呼吸、无明显成瘾性。毒性小，不抑制呼吸、无明显成瘾性。第四节 阿片受体拮抗剂 纳洛酮纳洛酮（naloxonenaloxone）纳曲酮纳曲酮（naltrexone）本身无明显药理效应及毒性 拮抗阿片受体，(-)用于：用于：1 1解救阿片类急性中毒0.40.8mg 2阿片类成瘾的鉴别诊断3试用于急性酒精中毒、休克、脑 外伤4 药理工具药 纳洛酮（naloxone）药物依赖性的治疗：戒毒药物依赖性的治疗：戒毒脱毒治疗脱毒治疗康复治疗康复治疗回归社会回归社会
15、小小 结结 镇痛药是一类作用于镇痛药是一类作用于CNS，能选择性缓解或，能选择性缓解或消除痛觉的药物。其主要特点为：消除痛觉的药物。其主要特点为：1、不影响患者意识不影响患者意识，故不同于麻醉药。，故不同于麻醉药。2、除延胡索乙素及罗痛定外，、除延胡索乙素及罗痛定外，均有成瘾性均有成瘾性，故亦称故亦称“麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药”。3、本类药除延胡索乙素及罗痛定外，、本类药除延胡索乙素及罗痛定外，均通均通过激动阿片受体过激动阿片受体、增强内源性抗痛系统的功、增强内源性抗痛系统的功能而镇痛，因此本类药中毒时，可用能而镇痛，因此本类药中毒时，可用阿片受阿片受体拮抗药来解救体拮抗药来解救。思考题思考题 1、本类药治疗内脏绞痛时为何需与、本类药治疗内脏绞痛时为何需与阿托品合用？阿托品合用？2、吗啡、哌替啶的主要作用、用途、吗啡、哌替啶的主要作用、用途、不良反应及中毒防治？不良反应及中毒防治？3.简述简述morphine镇痛作用的机制。镇痛作用的机制。
