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1、1 1 2 Why do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1)Drug of choice(2)How much(3)How often(4)For how long 3 Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of Action
2、Pharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination4 4 Drug at absorption site Metabolites Excreted drug Drug in body Time%of dose 20 40 60 80 100 用药后药物在体内量的变化曲线 15 5 第 一 节 药物的体内过程Absorption,Distribution,Metabolism and Excretion 第三章
3、一、药物分子的跨膜转运一、药物分子的跨膜转运 6 药物通过细胞膜的方式药物通过细胞膜的方式简单扩散simple diffusion载体转运 l主动转运 l易化扩散7 简单扩散滤 过载体转运 l主动转运 l易化扩散8 1 1简单扩散简单扩散 (Simple diffusion,Passive(Simple diffusion,Passive diffusion)diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点：特点：l 转运速度与药物脂溶度成正比 l 顺浓度差，不耗能。l 转运速度与浓度差成正比 l 转运速度与药物解离度(pKa)有关9 酸性药酸性药
4、 (Acidic drug)(Acidic drug):HA HA H H+A+A 碱性药碱性药 (Alkaline drug)(Alkaline drug):BHBH+H H+B(+B(分子型分子型)离子障离子障（ion trappingion trapping）分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少 10 Ka=H+A HA pKa=pH-log A HA A HA 10pH-pK
5、a=酸性药 碱性药pH和pKa决定药物分子解离多少 pKa-pH11 A +H+HAHAH+A A HA 10pH-pKa=pH=7pH=411102 105色甘酸钠色甘酸钠(Cromolyn Sodium)：pKa-2,酸性酸性=107-2 =105 A HA 10pH-pKa=104-2 =102总量总量 100001总量总量 10112 某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问问 题题 13 n肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道膜孔道4 48 8（=10=10 1010m m），仅水、），仅水、尿素等小分子水溶性物
6、质能通过，尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量分子量100100者即不能通过者即不能通过2.滤过滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响通道，受流体静压或渗透压的影响14 n肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过 15 3主动转运主动转运(Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，需依赖细胞膜内特异性载体转运，如如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点：逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性 竞争性竞争性 16 4
7、易化扩散易化扩散(Facilitated diffusion;Carrier-mediated diffusion)需特异性载体需特异性载体 如：如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead 顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能End of 2nd session 17 二、药物的吸收和影响因素 第二章 18 1吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oral ingestion)吸收部位l 停留时间长，经绒毛吸收面积大l 毛细血管壁孔道大，血流丰富l pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠19 Fick扩散律（Ficks L
8、aw of Diffusion）流量(单位时间分子数)=面积 通透系数 厚度 20 胃酸 stomach Acid微生物群 microflora蠕动度 motility消化酶 digestive enzymes稀释 dilution21 代谢代谢 代谢粪粪 作用部位作用部位 检测部位检测部位 肠壁肠壁 吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位 门静脉门静脉 首过消除首过消除(First pass eliminaiton)22(2)静脉注射给药静脉注射给药(Intravenous)直接将药物注入血管直接将药物注入血管(3)肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注
9、射(Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散过滤，吸收快而全被动扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40，大多水溶，大多水溶性药可滤过性药可滤过23 24(4)呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2）血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2)(5)经皮给药经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平
10、贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。25 2.分布分布 (Distribution)药物从血循到达作用、储药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位存、代谢、排泄等部位26 27 血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)DPPTKD+DDl 可逆性（R，结合量与D、PT和KD有关 l 可饱和性（l DP不能通过细胞膜 l 非特异性和竞争性(DP DP28 A 药：90%B 药：90%80%竞争血浆蛋白结合29 血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成 30 n 大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP
11、不能通过不能通过 n 有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高 n 也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过 n 可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，大剂量，大剂量青霉素有效青霉素有效血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)31 胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW 600易通过；1000 不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿 胎盘屏障（Placental barrier）3
12、2 3.代谢（生物转化代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：）：部位：部位：主要在肝脏，其它主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：步骤：分两步反应分两步反应33 I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物 34 代代 谢谢 I期期 II期期药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄 35 药物氧化代谢(Oxid
13、ation)l 细胞色素P450单氧化酶系 36 CYP1A1/2CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4/5/7 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP 2D6 37 l 药酶诱导药酶诱导(Induction)：苯巴比妥：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙、利福平，环境污染物，如苯丙芘等芘等 光面肌浆网增生光面肌浆网增生 导致自身耐受性或交叉耐受性导致自身耐受性或交叉耐受性 l 药酶抑制药酶抑制(Inhibition)：西米替丁：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径、普罗地芬等竞争酶的代谢途径 38 利福平诱导利福平诱
14、导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢活性，促进美芬妥英代谢 尿尿 R/S 美芬妥因比值美芬妥因比值 尿排泄尿排泄4-羟美芬妥因羟美芬妥因(mmol)239 4.排泄排泄(Excretion)：肾脏（主要）肾脏（主要）消化道消化道 肺肺 皮肤皮肤 唾液唾液 乳汁等乳汁等途径途径 40 主动分泌(Active Secretion)被动重吸收(Passive reabsorption)滤过(Filtration)41 酸性 碱性 99%的H20和脂溶性药物 尿尿 1ml/min 肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量血浆流量 650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收42 L
15、iver GutFeces excretion Portal vein 胆汁排泄(biliary excretion)和 肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct43 第 三 节 房 室 模 型 Compartment Model 第三章 44 房房 室室 模模 型型 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室视身体为一系统，按动力学特点分若干房室 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关为假设空间，与解剖部位或生理功能无关 转运速率相同的部位均视为同一房室转运速率相同的部位均视为同一房室 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统因药物可进、出房室，故称开放性房室系统
16、 开放性一室模型和开放性二室模型为常见开放性一室模型和开放性二室模型为常见 45 一房室模型：一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡达到平衡 二房室模型：二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室者则归并成为外周室 三房室模型：三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分慢之分 46 1112一室开放模型一室开放模型 静脉注射静脉注射一室开放模型一室开放模型 一级动力学吸收一级动力学吸收二室开放模型二室开放模型 静脉注射静脉注射二室开放模型二室开放模型 一级动力学吸收一级动力学吸收k12 k21 k12k12 k21 kka ka kk47 Plasma Level 一房室和一房室和 二房室模
