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1、第四十四章第四十四章 抗结核病药抗结核病药结核病防控历史结核病防控历史 Robert Koch M.tuberculosis A.Calmette BCG Vaccine S.A.Waksman Streptomycin结核病死灰复燃的主要原因结核病死灰复燃的主要原因Synergy with HIV drug-resistant strains耐药结核u结核菌对一种一线抗结核药物；耐多药结核病则是指至少对异烟肼和利福平耐药u超级耐药结核是耐多药结核中更为严重的一种，即不仅对抗结核一线药物、而且对6种主要二线抗结核药物中的至少3种也耐药：新的不治之症 抗结核病药包括：抗结核病药包括：抗菌机制抗菌
2、机制:抑制分枝菌酸合成抑制分枝菌酸合成;对结核杆菌高度选择性，对其它菌无效对结核杆菌高度选择性，对其它菌无效;特点：特点：繁殖期杀菌，静止期抑菌，低抑高杀繁殖期杀菌，静止期抑菌，低抑高杀单用易产生耐药性，与其他抗结核药物无交叉单用易产生耐药性，与其他抗结核药物无交叉耐药性：耐药性：强调联合用药强调联合用药作用特点作用特点 高效、价廉高效、价廉 口服、注射均易吸收口服、注射均易吸收 分子量小，分布广，脑膜炎时，脑脊液浓度可与血分子量小，分布广，脑膜炎时，脑脊液浓度可与血浆浓度相近；穿透力强浆浓度相近；穿透力强 大部分经乙酰化代谢（乙酰转移酶），存在快、慢大部分经乙酰化代谢（乙酰转移酶），存在快、
3、慢乙酰化代谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度乙酰化代谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度 为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用临床应用临床应用 各种类型的结核病的首选药各种类型的结核病的首选药 单用单用早期、轻症结核病或预防给药早期、轻症结核病或预防给药 联用联用其他类型的结核病其他类型的结核病 粟粒性结核和结核性脑膜炎剂量加大，疗程延长粟粒性结核和结核性脑膜炎剂量加大，疗程延长 不良反应不良反应 少、轻少、轻 长期应用有长期应用有 1.外周神经炎和中枢神经系统症状外周神经炎和中枢神经系统症状 INH致致Vit B6 GABA CNS兴奋症状兴奋症状 慢乙
4、酰化多见，用慢乙酰化多见，用Vit B6 少量预防少量预防 2.肝损害肝损害 乙酰化产物乙酰化产物单乙酰异烟肼（肝毒物）单乙酰异烟肼（肝毒物）快乙酰化多见，定期复查肝功能快乙酰化多见，定期复查肝功能 3.其他：过敏反应，胃肠道反应，血液系统不良反应等其他：过敏反应，胃肠道反应，血液系统不良反应等药物相互作用u肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂u饮酒、与有肝毒性药物合用：增加肝脏饮酒、与有肝毒性药物合用：增加肝脏损害损害u与皮质激素合用：异烟肼代谢、排泄加与皮质激素合用：异烟肼代谢、排泄加快快抗抗 菌菌 谱谱广谱广谱 ，静止期及繁殖期均有效，静止期及繁殖期均有效，分枝杆菌分枝杆菌、G+、G-、病毒、衣原体
5、、病毒、衣原体作用特点作用特点 低抑高杀低抑高杀 作用机制作用机制抑制依赖抑制依赖DNADNA的的RNARNA多聚酶，阻碍多聚酶，阻碍mRNAmRNA合成合成耐耐 药药 性性 RNA RNA多聚酶多聚酶 亚单位（靶位）突变亚单位（靶位）突变 与其他抗结核药物无交叉耐药与其他抗结核药物无交叉耐药体内过程体内过程 口服吸收快、完全，易受食物及对氨基水杨酸影响口服吸收快、完全，易受食物及对氨基水杨酸影响 分布广，脑脊液可达有效浓度分布广，脑脊液可达有效浓度 穿透力强，能进入细胞，结核空洞穿透力强，能进入细胞，结核空洞 经乙酰化代谢，与经乙酰化代谢，与INHINH有协同作用有协同作用;肝药酶诱导剂，能
6、加肝药酶诱导剂，能加 速避孕药等代谢速避孕药等代谢 主要从胆汁排泄主要从胆汁排泄 分泌物分泌物(尿、粪、泪液、痰等尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色呈桔红色临床应用临床应用 各种类型结核病各种类型结核病 联用联用 麻风病麻风病 耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤胆道感染耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤胆道感染不良反应不良反应u 胃肠刺激反应胃肠刺激反应 较常见较常见u 肝损害肝损害 少数人出现，定期检查肝功能少数人出现，定期检查肝功能u 流感综合征：大剂量间隔使用流感综合征：大剂量间隔使用u 其他：致畸胎作用其他：致畸胎作用 孕期禁用孕期禁用抗菌机制抗菌机制 对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。对繁殖期结核杆
7、菌有较强抑制作用。与二价金属离子络合，干扰菌体与二价金属离子络合，干扰菌体RNA 合成合成耐耐 药药 性性 产生较慢产生较慢 主要与异烟肼、利福平合用主要与异烟肼、利福平合用不良反应不良反应 较少较少 长期用药：球后视神经炎，定期作眼长期用药：球后视神经炎，定期作眼 科检查科检查特点：特点：发现最早发现最早 穿透力弱穿透力弱 易产生耐药性易产生耐药性 耳毒性耳毒性 强调联合用药，尤其结核病急性期强调联合用药，尤其结核病急性期特点：特点：口服吸收迅速口服吸收迅速 酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌结核杆菌 易产生耐药性易产生耐药性 不良反应：肝毒
8、性（定期检查肝功能），诱不良反应：肝毒性（定期检查肝功能），诱发痛风发痛风对氨水杨酸（对氨水杨酸（PAS PAS）特点）特点u1 1、仅抑菌且作用弱，单用价值不大。、仅抑菌且作用弱，单用价值不大。u2 2、不易产生耐药性，即使产生也很慢。、不易产生耐药性，即使产生也很慢。u3 3、抗菌机制与磺胺类相似。、抗菌机制与磺胺类相似。u4 4、与链霉素，异烟肼等合用可增强疗效，延缓抗、与链霉素，异烟肼等合用可增强疗效，延缓抗药性产生，（与利福平不宜同时使用）。药性产生，（与利福平不宜同时使用）。u、吸收快，分布广，但不易入脑脊液及细胞内、吸收快，分布广，但不易入脑脊液及细胞内u、毒性小，但不良发生率高
9、。、毒性小，但不良发生率高。u乙硫异烟胺：不良反应较多，仅用于一线抗结核药治疗无效者u卷曲霉素：多肽类抗生素u环丝氨酸：不易产生耐药性和交叉耐药性新一代抗结核药物u利福定：与利福平交叉耐药，少用利福定：与利福平交叉耐药，少用u利福喷丁利福喷丁:对分支杆菌的抗菌活性大于利对分支杆菌的抗菌活性大于利福平，半衰期长，对利福平耐药菌可能福平，半衰期长，对利福平耐药菌可能有效，对肝药酶的诱导作用低于利福平有效，对肝药酶的诱导作用低于利福平新一代抗结核药物1.利福布丁对各型分枝杆菌的利福布丁对各型分枝杆菌的作用均强于利福平作用均强于利福平，尤其尤其对鸟型复合分枝杆菌对鸟型复合分枝杆菌有较强的抗菌活性。由于
10、艾滋病有较强的抗菌活性。由于艾滋病的流行，鸟型分枝杆菌病已成为第二位最多发的分枝的流行，鸟型分枝杆菌病已成为第二位最多发的分枝杆菌病。在美国利福布丁被杆菌病。在美国利福布丁被广泛用于艾滋病合并分枝广泛用于艾滋病合并分枝杆菌病的治疗杆菌病的治疗2利福平耐药菌株中有利福平耐药菌株中有15-20可能对利福布丁敏感可能对利福布丁敏感3、半衰期长，、半衰期长，诱导肝药酶作用低于利福平和利福喷丁诱导肝药酶作用低于利福平和利福喷丁新一代抗结核药物u司帕沙星：喹诺酮类药物u抗菌活性接近异烟肼、利福平 u与原有抗结核药物无交叉耐药，组织穿透性好 u其他的喹诺酮类药物：氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星抗结核病药的用药
11、原则抗结核病药的用药原则早期用药；早期用药；联合用药：联合应用两种或两种联合用药：联合应用两种或两种以上的药物以上的药物坚持全疗程规律性用药；坚持全疗程规律性用药；适宜剂量适宜剂量 难治性肺结核病因分析和防治对策难治性肺结核病因分析和防治对策 对初治肺结核病人，只要结核菌对药物对初治肺结核病人，只要结核菌对药物敏感，遵循化疗早期、联用、适量、规敏感，遵循化疗早期、联用、适量、规律和全程五原则，律和全程五原则，90-100%可以治愈。可以治愈。导致难治性肺结核的原因是医生、导致难治性肺结核的原因是医生、社会、患者和其他原因。社会、患者和其他原因。医源性：医源性：化疗方案不合理、治疗不彻底。单用，
12、剂化疗方案不合理、治疗不彻底。单用，剂量不足，疗程过长或过短，随意减量或停量不足，疗程过长或过短，随意减量或停药。药。社会因素社会因素：流动人口多，居住密集，环境卫生流动人口多，居住密集，环境卫生差，易感人群多、医药市场管理失差，易感人群多、医药市场管理失控、宣传力度不够、市场经济，医控、宣传力度不够、市场经济，医生素质差。生素质差。患者因素患者因素：健康教育宣传不够，害怕副作健康教育宣传不够，害怕副作用，免疫功能低下，经济条件用，免疫功能低下，经济条件所限。所限。其他原因：其他原因：原发性耐药，合并症多，误诊。原发性耐药，合并症多，误诊。合理的有效化疗方案合理的有效化疗方案 初治强化初治强化
13、:宜用四药联用，宜用四药联用，2HRZE(S)/4H3R3，2HRZE(S)/6HR组合药或复合药。组合药或复合药。*H异烟肼、异烟肼、R利福平、利福平、Z吡嗪酰胺、吡嗪酰胺、E乙胺丁醇、乙胺丁醇、S链霉素链霉素 *方案前面的数字为用药月数，后面的下标为每周用药方案前面的数字为用药月数，后面的下标为每周用药次数。次数。复治化疗复治化疗:初治病例因为某化疗方案疗程不足而复初治病例因为某化疗方案疗程不足而复发，发，或因细菌耐药而致化疗失败需重新或因细菌耐药而致化疗失败需重新治疗。化疗方案的制定和疗程都应该根治疗。化疗方案的制定和疗程都应该根据情况决定。据情况决定。如果初治时用的是联合用药，规律如果
14、初治时用的是联合用药，规律治疗，病灶曾明显吸收好转，但因治疗，病灶曾明显吸收好转，但因疗程不足而复发者，结核菌耐药的疗程不足而复发者，结核菌耐药的几率小，用原方案治疗仍有效。几率小，用原方案治疗仍有效。如果初治时用单用，不规则治疗，使结如果初治时用单用，不规则治疗，使结核菌产生了耐药，则复治时需要重新制核菌产生了耐药，则复治时需要重新制订方案，撤去不敏感的药物。至少联用订方案，撤去不敏感的药物。至少联用2种以上敏感药物，但保留异烟肼。种以上敏感药物，但保留异烟肼。不可以在无效药物联用的基础上只不可以在无效药物联用的基础上只加一种敏感药，貌似联用实为单用加一种敏感药，貌似联用实为单用，不久又对新
15、加的这种药物产生耐，不久又对新加的这种药物产生耐药性。这样逐一加用，最后对所有药性。这样逐一加用，最后对所有的药物都产生耐药性，陷入无药可的药物都产生耐药性，陷入无药可用的境地。用的境地。复治病人的疗程不能按常规疗程而复治病人的疗程不能按常规疗程而应该适当延长，待病菌转阴，病灶应该适当延长，待病菌转阴，病灶完全稳定还应该至少化疗一年。完全稳定还应该至少化疗一年。成人和儿童推荐化疗方案 初初 治治 期期继继 续续 期期总月数总月数药药 物物月月 数数药药 物物月月 数数 肺和肺外结核肺和肺外结核HRZ(E)2HR 4 6脑膜炎和脑结脑膜炎和脑结核核HRZ(E)2HR 10 12 化化 学学 预预 防防 H 6 6 HR 3 3总结u一线抗结核药物包括几种？u异烟肼及利福平的体内过程的特点？一线药物的不良反应如何？u二线抗结核药物有哪些代表药物？u抗结核药物的应用原则？
