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1、9/8/2023药理学9/8/2023药理学引言引言发病率在全球范围内均呈上升趋势，已成为全世发病率在全球范围内均呈上升趋势，已成为全世界发病率和死亡率最高的界发病率和死亡率最高的5 5种疾病之一。到种疾病之一。到20092009年调年调查显示我国查显示我国2020岁以上成年人患病率达岁以上成年人患病率达9.7%9.7%约约92009200多万多万人。到目前糖尿病药物以控制血糖为治疗手段，无法人。到目前糖尿病药物以控制血糖为治疗手段，无法阻止阻止B B细胞的进一步损坏。细胞的进一步损坏。糖尿病有二个类型糖尿病有二个类型:1 1型型 (IDDM)(IDDM)，细胞破坏，胰岛素分泌缺乏细胞破坏，胰
2、岛素分泌缺乏;2 2型型(NIDDM)(NIDDM)则是由于则是由于细胞功能低下，胰岛素相对细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗缺乏与胰岛素抵抗(Insulin resistance(Insulin resistance，INR)INR)。占患者总数的占患者总数的95%95%以上。以上。9/8/2023药理学第一节第一节 胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药胰岛素胰岛素(Insulin)Sir Frederick Grant Banting9/8/2023药理学1965年年9月月17日，首次在中国人工合成胰岛素。这也是日，首次在中国人工合成胰岛素。这也是世界上第一个蛋白质的全合成。这一
3、成果促进了生命世界上第一个蛋白质的全合成。这一成果促进了生命科学的发展，开辟了人工合成蛋白质的时代科学的发展，开辟了人工合成蛋白质的时代 9/8/2023药理学来源来源1.1.猪、牛胰腺提取猪、牛胰腺提取2.2.人基因在大肠杆菌表达，其纯化产品与人基因在大肠杆菌表达，其纯化产品与人人InsulinInsulin无区别，也称为人无区别，也称为人 InsulinInsulin3.3.用苏氨酸取代猪用苏氨酸取代猪 InsulinInsulin第第3030位的丙氨位的丙氨酸获得人酸获得人 InsulinInsulin猪、牛猪、牛 Insu1inInsu1in化学结构相似，仅个别氨化学结构相似，仅个别氨
4、基酸不同，猪基酸不同，猪InsulinInsulin与人的与人的 InsulinInsulin较较接近，过敏性较少接近，过敏性较少9/8/2023药理学体内过程特点：体内过程特点：1.1.popo无效，须注射给药无效，须注射给药2.2.主要在肝肾被水解灭活主要在肝肾被水解灭活3.3.有中、长效制剂有中、长效制剂(均为混悬液均为混悬液)，不能，不能iv(iv(作作用时间见表用时间见表)9/8/2023药理学 药理作用药理作用1.1.对代谢的影响对代谢的影响 （1 1）降低血糖）降低血糖:加速葡萄糖的氧化和酵解；促进糖原的合成和贮存；抑制糖原分解和异生。（2 2）能促进脂肪合成并抑制其分解：）能促
5、进脂肪合成并抑制其分解：减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加。（3 3）增加蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。）增加蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。9/8/2023药理学 2.2.其他其他 可加快心率，加强心肌收缩力和减少可加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流。肾血流。在伴发相应疾病时应予充分注意。在伴发相应疾病时应予充分注意。9/8/2023药理学 临床应用临床应用 治疗治疗I I型糖尿病的最重要药物，型糖尿病的最重要药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。9/8/2023药理学主要用于主要用于:1.1.I I型糖尿病。型糖尿病。2.2
6、.IIII型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者。控制者。3.3.糖尿病发生各种急性或严重并发症者糖尿病发生各种急性或严重并发症者,如酮症酸如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。中毒及非酮症性高渗性昏迷。4.4.合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。伤以及手术的各型糖尿病。5.5.细胞内缺钾者，细胞内缺钾者，InsIns与葡萄糖同用可促使钾内流。与葡萄糖同用可促使钾内流。9/8/2023药理学不良反应 1.1.过敏反应过敏反应 可用其它种属动物的胰岛素代替，高纯度制剂或人Ins更好。2.2
7、.低血糖症低血糖症 为胰岛素过量所致，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。3.3.胰岛素抵抗胰岛素抵抗 可分两型:(1)急性型:并发感染、创伤、手术、情绪激动等所致应激状态时血中拮抗Ins作用之物质增多(2)慢性型:临床指每日需用Ins 2OOu以上，且无并发症的糖尿病人。4.4.脂肪萎缩脂肪萎缩 见于注射部位，女性多于男性。9/8/2023药理学第二节第二节 口服降糖药口服降糖药 包括胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类、包括胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类、-葡萄糖甙酶抑制剂及餐时血糖调节剂葡萄糖甙酶抑制剂及餐时血糖调节剂瑞格列奈等。瑞格列奈等。发展历史：发展历史：1918年，胍，192
8、6，肝毒性而被终止，但双胍类却是在其基础上诞生的。1930年，磺胺，1940年（伤寒），1950s（泌尿）重视；1954第一个磺酰脲类。9/8/2023药理学一、磺酰脲类一、磺酰脲类作用作用1、对胰岛直接作用(1)促进胰岛细胞释放Insulin：细胞颗粒、胰岛Insulin、胰岛细胞增生血浆Insulin (2)胰岛细胞对 Glucose的敏感度 血浆Glucose越高释放Insulin越多9/8/2023药理学磺酰脲类促进胰岛素释放机制磺酰脲类促进胰岛素释放机制9/8/2023药理学 2.外周组织中 Insulin受体的作用(1)外周组织Insulin受体数目，并使其敏感性(2)抑制 Ins
9、ulin 所引起的受体数目3.Glucose转运蛋白+Glucose进入胞内被代谢9/8/2023药理学应用应用有一定胰岛功能的非有一定胰岛功能的非Insulin依赖依赖型糖尿病且单用饮食未能控制者型糖尿病且单用饮食未能控制者对对Insulin耐受者耐受者近年来已试用与近年来已试用与Insulin联合治疗联合治疗而加强疗效而加强疗效9/8/2023药理学不良反应不良反应 发生率：第一代药(36%)第二代药(24%)1、低血糖：较Insulin少见，氯磺丙脲与格列本脲可引起持久低血糖，老人肝、肾功能不全者易发生2、胃肠反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，发生率达30%3、大剂量氯磺丙脲可引起精神错乱
10、、嗜睡、眩晕、共济失调、郁积性黄疸及肝脏损害4、皮疹、对光过敏5、粒细胞、血小板、溶血性贫血等9/8/2023药理学药物相互药物相互作用作用 1SU与血浆蛋白结合量与血浆蛋白结合量保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等素、双香豆素等 2SU在肝脏的代谢在肝脏的代谢磺胺类、保泰松、双香豆素、氯霉素磺胺类、保泰松、双香豆素、氯霉素9/8/2023药理学药物相互作用：药物相互作用：3SU从肾脏排泄：从肾脏排泄：水杨酸盐、丙磺舒、别嘌呤醇、保泰松、水杨酸盐、丙磺舒、别嘌呤醇、保泰松、磺胺类磺胺类4、拮抗、拮抗SU降糖作用降糖作用：糖皮质激素、高血糖素、普萘洛尔、
11、甲糖皮质激素、高血糖素、普萘洛尔、甲状腺素、氢氯噻嗪、口服避孕药状腺素、氢氯噻嗪、口服避孕药9/8/2023药理学二、双胍类二、双胍类甲福明（甲福明（Metformine）与苯乙福明）与苯乙福明（Phenformine，苯乙双胍），苯乙双胍）9/8/2023药理学机制机制对正常人无降血糖作用，对糖尿病人有对正常人无降血糖作用，对糖尿病人有降血糖作用：降血糖作用：1Insulin的作用，（的作用，（Insulin与其受与其受体结合能力等）体结合能力等）2Glucose从肠胃道的吸收从肠胃道的吸收 3周围组织对周围组织对Glucose的摄取的摄取 4糖原异生糖原异生 5血浆高血糖素血浆高血糖素9/
12、8/2023药理学应用：应用：轻症患者，尤适用于肥胖且控制饮食无效者轻症患者，尤适用于肥胖且控制饮食无效者不良反应：不良反应：胃肠反应：食欲胃肠反应：食欲、恶心、呕吐、腹泻等、恶心、呕吐、腹泻等苯乙福明易引起苯乙福明易引起乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒，尤其在肝功，尤其在肝功能不良者。很多国家已停用，国内用量较能不良者。很多国家已停用，国内用量较少，发生乳酸性酸中毒报导不多少，发生乳酸性酸中毒报导不多9/8/2023药理学三、三、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖阿卡波糖 是从放线菌（是从放线菌（Actinoplanes utahensis）培养液中分）培养液中分离得到离得到 对人体小肠中
13、对人体小肠中糖苷酶强烈的抑制作用糖苷酶强烈的抑制作用 糖苷酶是位于小肠黏膜细胞刷状缘内的糖苷酶是位于小肠黏膜细胞刷状缘内的一组水解酶（如麦芽糖酶、蔗糖酶、淀一组水解酶（如麦芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）粉酶）9/8/2023药理学 所以能抑制餐后的高血糖，并抑制伴随的胰岛素分泌，改善过度的胰岛素反应，使血糖控制在良好状态。应用：在以单独饮食治疗控制不佳的患者中，阿卡波糖可作为第一线治疗药物。不良反应以胃肠症状为主9/8/2023药理学四、胰岛素增敏剂四、胰岛素增敏剂噻唑烷酮类化合物（噻唑烷酮类化合物（thiazolidinediones）一类新型的胰岛素增敏剂，能改善一类新型的胰岛素增敏剂，能改善B
14、细胞功细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。临床上常用的包括罗格列酮、吡格列酮等。临床上常用的包括罗格列酮、吡格列酮等。9/8/2023药理学噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类：罗格列酮（文迪雅）：罗格列酮（文迪雅）【药理作用药理作用】1改善胰岛素抵抗、降低高血糖。2改善脂肪代谢紊乱。3对2型糖尿病血管并发症的防治作用。4改善胰岛B细胞功能。9/8/2023药理学 选择性激活选择性激活过氧化物酶体增殖活动受体过氧化物酶体增殖活动受体（PPAR）,增加多种蛋白质如葡萄糖转动子增加多
15、种蛋白质如葡萄糖转动子4（GLUT-4）、脂蛋白脂酶等的合成）、脂蛋白脂酶等的合成,它们在细它们在细胞对胰岛素产生生物反应时参与葡萄糖转运和胞对胰岛素产生生物反应时参与葡萄糖转运和利用以及脂代谢过程。利用以及脂代谢过程。主要用于主要用于NIDDM。直接对胰岛素抵抗进行治疗，可能有助于延缓直接对胰岛素抵抗进行治疗，可能有助于延缓疾病的进展和疾病的进展和细胞功能衰竭细胞功能衰竭 9/8/2023药理学【不良反应不良反应】有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低。有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状
16、等。值得注意的是该类药物中的曲格列酮对极少数高敏人群具值得注意的是该类药物中的曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。9/8/2023药理学五、其它五、其它 瑞格列奈（瑞格列奈（repaglinide，诺和龙，诺和龙）瑞格列奈是第一个用于治疗糖尿病的苯甲酸衍瑞格列奈是第一个用于治疗糖尿病的苯甲酸衍生物，它通过与胰岛生物，它通过与胰岛细胞膜上一种种蛋白质细胞膜上一种种蛋白质结合，结合，关闭关闭ATP敏感性钾通道抑制钾离子外流，敏感性钾通道抑制钾离子外流，造成细胞膜去极化，造成细胞膜去极化，导致细胞外钙离子通过导致细胞外钙离子通过电压依赖性钙通道内流入细胞，细胞内钙离子电压依赖性钙通道内流入细胞，细胞内钙离子浓度升高，刺激胰岛素分泌。浓度升高，刺激胰岛素分泌。9/8/2023药理学 瑞格列奈口服吸收迅速，起效快而持续瑞格列奈口服吸收迅速，起效快而持续时间短，主要刺激餐时胰岛素分泌，因时间短，主要刺激餐时胰岛素分泌，因此可以餐时服用。能有效地刺激胰岛素此可以餐时服用。能有效地刺激胰岛素的分泌，降低空腹和餐后血糖水平。的分泌
