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1、血栓性微血管病的肾损害血栓性微血管病的肾损害概概 述述血栓性微血管病（血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy,TMA）于）于1952年首先又年首先又Symmers提出，其共同的病理损害特点为提出，其共同的病理损害特点为l血管壁增厚（主要为动脉、细血管）伴肿胀或内皮细胞从基底膜脱落血管壁增厚（主要为动脉、细血管）伴肿胀或内皮细胞从基底膜脱落l内皮下绒毛状物质沉积内皮下绒毛状物质沉积l血管腔血小板栓塞或完全堵塞血管腔血小板栓塞或完全堵塞l几乎所有患者存在血小板减少和溶血性贫血几乎所有患者存在血小板减少和溶血性贫血l临床表现与临床表现与TMA的病变范围和累及不同器官而引
2、起的功能障碍有关的病变范围和累及不同器官而引起的功能障碍有关 概概 述述根据是否存在肾或中枢神经系统损害可分为根据是否存在肾或中枢神经系统损害可分为lhaemolytic uraemic syndrome,HUSlthrombotic thrombocytopenic purpura,TTPl1955年首先由年首先由Gasser报道报道5例儿童患者，临床特点为溶血性贫血、血例儿童患者，临床特点为溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭，称之为小板减少和急性肾衰竭，称之为HUS。l1923年年Moschowitz首先报道一例首先报道一例16岁女性患者，其临床特点为发热、岁女性患者，其临床特点为发热、血
3、小板减少性紫癜、瘫痪和血小板减少性紫癜、瘫痪和/或昏迷、肾脏血栓性微血管病，称之为或昏迷、肾脏血栓性微血管病，称之为TTP。概概 述述lHUS主要发生于儿童，特别婴幼儿，而主要发生于儿童，特别婴幼儿，而TTP主要发生于成主要发生于成年年l最初血细胞形态学异常及神经系统损害是最主要的鉴别要最初血细胞形态学异常及神经系统损害是最主要的鉴别要点点l但他们的区别不是主要的，重要的是及早诊断治疗。但他们的区别不是主要的，重要的是及早诊断治疗。TMA的病因和发病机制的病因和发病机制l内皮细胞损伤内皮细胞损伤l血管内皮细胞损伤的后果血管内皮细胞损伤的后果 l遗传因素遗传因素 TMA的病因和发病机制的病因和发
4、病机制 内皮细胞损伤内皮细胞损伤l志贺菌毒素志贺菌毒素l内毒素内毒素l神经氨酸酶神经氨酸酶l免疫复合物免疫复合物l药物药物TMA的病因和发病机制的病因和发病机制 内皮细胞损伤的始动因素内皮细胞损伤的始动因素 遗传因素遗传因素 病毒（病毒（HIV）C3降低降低 志贺菌毒素志贺菌毒素/内毒素内毒素 因子因子H活性活性/浓度降低浓度降低 抗体和免疫复活物抗体和免疫复活物 vWF蛋白裂解酶异常蛋白裂解酶异常 药物药物 vWF基因突变基因突变(?)内皮抗血栓能力丧失内皮抗血栓能力丧失白细胞粘附至损伤的内皮细胞白细胞粘附至损伤的内皮细胞补体水平降低补体水平降低血管剪切压力增加血管剪切压力增加 vWF降解异
5、常降解异常 TMATMA的病因和发病机制的病因和发病机制 志贺菌毒素志贺菌毒素l最初在腹泻患者粪便中分离出一种大肠杆菌产生与志贺痢疾杆菌类最初在腹泻患者粪便中分离出一种大肠杆菌产生与志贺痢疾杆菌类似的毒素（似的毒素（Shiga或或Stx），对非洲绿猴肾脏细胞有毒性作用，称），对非洲绿猴肾脏细胞有毒性作用，称之为之为verotoxin。l大肠杆菌血清型超过大肠杆菌血清型超过100多种，只有很少一部分在人类导致疾病。多种，只有很少一部分在人类导致疾病。l大肠杆菌大肠杆菌O157：H7是美国和欧洲是美国和欧洲HUS/TTP常见的致病原因，但在常见的致病原因，但在其他地区以其他地区以O111：H常见。
6、常见。TMA的病因和发病机制的病因和发病机制lO157：H7可产生两种可产生两种Stx-1和和Stx-2，研究发现，研究发现Stx-1可导致出血性肠炎，可导致出血性肠炎，但患者不发展为但患者不发展为HUS，因而认为，因而认为Stx-2可能是可能是HUS主要的致病毒素。主要的致病毒素。lO157：H7主要从动物肠道中分离出来，因此主要从动物肠道中分离出来，因此HUS在农村中发病率较高，在农村中发病率较高，通过水与食物传播，也可在人与人之间直接传播，食物传播主要与末灭菌通过水与食物传播，也可在人与人之间直接传播，食物传播主要与末灭菌的牛肉有关，饮用或在未氯化的水中游泳也可导致传播。的牛肉有关，饮用
7、或在未氯化的水中游泳也可导致传播。lO157：H7进入消化道后即通过进入消化道后即通过97KD的外层膜蛋白粘附于十二指肠粘膜上的外层膜蛋白粘附于十二指肠粘膜上皮细胞，产生大量皮细胞，产生大量Stx毒素，其他如毒素，其他如O111、O26：H11或或O103：H2也可产也可产生大量毒素。生大量毒素。TMA的病因和发病机制的病因和发病机制l毒素通过粘膜至靶器官损害的途径尚不清楚。毒素通过粘膜至靶器官损害的途径尚不清楚。l可能是通过与外周血白细胞的受体结合至中枢或肾小球毛细血管内可能是通过与外周血白细胞的受体结合至中枢或肾小球毛细血管内皮细胞处，经神经酰胺三已糖苷受体（皮细胞处，经神经酰胺三已糖苷受
8、体（Gb3受体或受体或Gb4受体），受体），Gb3或或Gb4受体介导，受体介导，Gb3受体主要表达于肾脏内皮细胞和胃肠道受体主要表达于肾脏内皮细胞和胃肠道粘膜的上皮细胞。粘膜的上皮细胞。TMA的病因和发病机制的病因和发病机制 内毒素内毒素l大肠杆菌感染时产生的内毒素脂多糖（大肠杆菌感染时产生的内毒素脂多糖（LPS）是）是TMA靶靶器官损害的全面启动因素器官损害的全面启动因素lLPS促使内皮细胞凋亡促使内皮细胞凋亡l激活外周血白细胞释放激活外周血白细胞释放TNF-、IL-1、氧自由基等，参、氧自由基等，参与内皮细胞损伤。与内皮细胞损伤。Role of Shiga Toxin,Cytokines,
9、Unusually Large Multimers of von Willebrand Factor,and Cellular Injury.TMA的病因和发病机制的病因和发病机制l大和超大大和超大VW因子因子(VWF)多聚体多聚体lVWF裂解蛋白酶裂解蛋白酶(VWF cleaving protease,VWF CP)缺乏缺乏TMA的病因和发病机制的病因和发病机制l大和超大大和超大VW因子因子(VWF)多聚体是多聚体是TTP发病的重要机制发病的重要机制 VWF是血管内是血管内皮细胞合成、分泌的一种糖蛋白，其主要功能是介导血小板在损伤的皮细胞合成、分泌的一种糖蛋白，其主要功能是介导血小板在损伤的
10、血管内皮下的粘附，从而启动初期止血。血管内皮下的粘附，从而启动初期止血。lVWF通过其通过其A1区抗原决定部位与血小板膜糖蛋白复合物区抗原决定部位与血小板膜糖蛋白复合物b/V结结合，通过羧基端的合，通过羧基端的RGD序列与糖蛋白复合物序列与糖蛋白复合物b/a结合。血浆中结合。血浆中VWF以多聚体形式存在。以多聚体形式存在。TMA的病因和发病机制的病因和发病机制l超大超大VWF多聚体多聚体(unusually large VWF multimers,ULVWFM)贮存贮存于血小板和内皮细胞中，可微量出现于正常血浆中。血循环中于血小板和内皮细胞中，可微量出现于正常血浆中。血循环中VWF与血小板结合
11、甚少，由于血小板膜糖蛋白受体处于非活动状态。与血小板结合甚少，由于血小板膜糖蛋白受体处于非活动状态。l当当VWF裂解蛋白酶裂解蛋白酶(VWF cleaving protease,VWF CP)缺乏时，形成缺乏时，形成大和超大大和超大VWF多聚体与血小板结合，在微血管床形成富含多聚体与血小板结合，在微血管床形成富含VWF和血和血小板的血栓，使两者耗尽，故在慢性小板的血栓，使两者耗尽，故在慢性TTP复发时大和超大多聚体消失，复发时大和超大多聚体消失，急性急性TTP时大和超大时大和超大VWF多聚体在严重血小板减少时消失，当多聚体在严重血小板减少时消失，当PE后后血小板数增加时再现。血小板数增加时再现
12、。VWF在在TTP血栓形成中起作用，并不仅限于超血栓形成中起作用，并不仅限于超大多聚体。超大大多聚体。超大VWF具有高粘附性，比小的具有高粘附性，比小的VWF多聚体更易结合血多聚体更易结合血小板形成微血栓。小板形成微血栓。TMA的病因和发病机制的病因和发病机制lVWF CP缺乏是缺乏是TTP的始动因素的始动因素 研究发现研究发现VWF CP是是ADAMTS(a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs)锌锌金属蛋白酶家族的一个新成员，命名为金属蛋白酶家族的一个新成员，命名为ADAMTS13。近已被提纯，在
13、部分氨。近已被提纯，在部分氨基酸序列的基础上编码基因已被克隆。基酸序列的基础上编码基因已被克隆。ADAMTS13能特异地降解能特异地降解VWF，切，切割位于割位于842位酪氨酸与位酪氨酸与843位蛋氨酸间的肽腱。原位杂交研究提示位蛋氨酸间的肽腱。原位杂交研究提示ADAMTS13由肝窦周细胞合成。相反，若由肝窦周细胞合成。相反，若VWF突变对突变对ADAMTS13敏感，造敏感，造成成VWF过度裂解，大过度裂解，大VWF多聚体减少，则可引起出血倾向。多聚体减少，则可引起出血倾向。l 获得性获得性TTP患者患者ADAMTS13活性缺乏，系感染、药物、移植、恶性肿瘤等诱活性缺乏，系感染、药物、移植、恶
14、性肿瘤等诱生的自身免疫抑制物所致。遗传性生的自身免疫抑制物所致。遗传性TTP患者则归因于患者则归因于ADAMTS13基因突变。基因突变。在获得性在获得性TTP患者中患者中70%80%可测得可测得ADAMTS13抑制物，多系抗抑制物，多系抗IgGFab的自身抗体。的自身抗体。Proposed Relation among the Absence of ADAMTS 13(vWFcleaving metalloprotease)Activity in Vivo,Excessive Adhesion and Aggregation of Platelets,and TTPProposed Mecha
15、nisms of PlateletFibrin Formation in the HUSRelation between Defects in Plasma vWFCleaving Metalloprotease,ADAMTS 13,and TTP.TMA的病因和发病机制的病因和发病机制 神经氨酸酶神经氨酸酶l肺炎双球菌感染可产生神经氨酸酶肺炎双球菌感染可产生神经氨酸酶l使肾脏内皮细胞、红细胞和血小板膜上的使肾脏内皮细胞、红细胞和血小板膜上的Thomsen-Friedene rich抗原（抗原（T抗原）暴露，致使出现抗抗原）暴露，致使出现抗T抗原抗原的的IgM抗体，相互作用后聚集于毛细血管损害
16、处而致细抗体，相互作用后聚集于毛细血管损害处而致细胞损伤胞损伤TMA的病因和发病机制的病因和发病机制 免疫复合物免疫复合物l肾活检可见肾活检可见IgG和和IgM及纤维蛋白沉积及纤维蛋白沉积lHUS/TTP可见于可见于SLE及抗心磷脂抗体综合及抗心磷脂抗体综合症症TMA的病因和发病机制的病因和发病机制 药物药物l化合药物如丝裂霉素、长春新碱、化合药物如丝裂霉素、长春新碱、5-氟脲嘧啶、顺铂等与氟脲嘧啶、顺铂等与TMA有关有关l环饱素环饱素A（CsA）也可致）也可致TMA，迄今为止已有报道，迄今为止已有报道20多例，多例，CsA可可促使血小板聚集和促使血小板聚集和TXA2、VWF产生。他克莫司产生。他克莫司(tacrolimus)l避孕药或其他含雌激素的药物、青霉素、氨苄青霉素、保泰松、奎避孕药或其他含雌激素的药物、青霉素、氨苄青霉素、保泰松、奎宁、可卡因、宁、可卡因、statins、抵克立得、抵克立得(ticlopidine)、氯吡格雷、氯吡格雷(clopidogrel)、肝素等；等也可致、肝素等；等也可致TMA。TMA的病因和发病机制的病因和发病机制 亦见于亦见于TTP之外的其他疾患，
