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1、第十三章 基因组学 基因组学基因组学(genomics)(genomics)是遗传学研究进入分子是遗传学研究进入分子水平后发展起来的一个分支,主要研究生物水平后发展起来的一个分支,主要研究生物体全基因组体全基因组(genome)(genome)的分子特征。的分子特征。基因组学强调的是以基因组为单位,而不是基因组学强调的是以基因组为单位,而不是以单个基因为单位作为研究对象,因此,基以单个基因为单位作为研究对象,因此,基因组学的研究目标是认识基因组的结构、功因组学的研究目标是认识基因组的结构、功能及进化,弄清基因组包含的遗传物质的全能及进化,弄清基因组包含的遗传物质的全部信息及相互关系,为最终充分
2、合理地利用部信息及相互关系,为最终充分合理地利用各种有效资源,为预防和治疗人类遗传疾病各种有效资源,为预防和治疗人类遗传疾病提供科学依据。提供科学依据。基因组学的重要组成部分是基因基因组学的重要组成部分是基因组计划,组计划,如人类、水稻基因组计如人类、水稻基因组计划,划,大体可分为:大体可分为:1 1、构建基因组的遗传图谱、构建基因组的遗传图谱2 2、构建基因组的物理图谱、构建基因组的物理图谱3 3、测定基因组、测定基因组DNADNA的全部序列的全部序列4 4、构建基因组的转录本图谱、构建基因组的转录本图谱5 5、分析基因组的功能、分析基因组的功能 基因组计划研究开始于基因组计划研究开始于19
3、901990年,美国国年,美国国立卫生研究院立卫生研究院(NIH)(NIH)和能源部和能源部(DOE)(DOE)联合启动联合启动了被誉为了被誉为“人体阿波罗计划人体阿波罗计划”的的“人类基因人类基因组计划组计划”(human genome project(human genome project,HGP)HGP)。在美国提出人类基因组计划后,英、法在美国提出人类基因组计划后,英、法、日、前苏联、中等,也相继启动了类似的、日、前苏联、中等,也相继启动了类似的研究项目。研究项目。20002000年年6 6月月2626日,各国科学家公布了人日,各国科学家公布了人类基因组工作草图,类基因组工作草图,2
4、0012001年年8 8月月2626日,人类日,人类基因组计划中国部分测序项目汇报及联合验基因组计划中国部分测序项目汇报及联合验收会在京召开,标志人类基因组收会在京召开,标志人类基因组“中国卷中国卷”通过验收通过验收 19921992年年8 8月,中国根据国情正式月,中国根据国情正式宣布实施自己的宣布实施自己的“水稻基因组研究水稻基因组研究计划计划”,已完成水稻基因组物理图,已完成水稻基因组物理图谱的构建谱的构建 。20022002年年4 4月月5 5日,日,ScienceScience以以1414页的篇幅刊登和宣布中国科学家页的篇幅刊登和宣布中国科学家独立绘制完成的水稻基因组草图序独立绘制完
5、成的水稻基因组草图序列(列(4.64.6亿)亿)一、基因组图谱的构建 在进行大规模序列测定之前,构建基因在进行大规模序列测定之前,构建基因组图谱是测定大基因组全部核苷酸序列组图谱是测定大基因组全部核苷酸序列的重要一环。基因组图谱可作为序列测的重要一环。基因组图谱可作为序列测定中制定测序方案的依据,以便先重后定中制定测序方案的依据,以便先重后轻地分析基因,锚定测知的核酸序列在轻地分析基因,锚定测知的核酸序列在染色体上的位置。染色体上的位置。因此,在人类基因组因此,在人类基因组计划实施过程中,首先用了六年时间构计划实施过程中,首先用了六年时间构建高密度的基因组图谱,然后才进入测建高密度的基因组图谱
6、,然后才进入测序工作。序工作。1、遗传图谱遗传图谱(1 1)图谱标记)图谱标记 图谱构建中需要可以鉴别的标记图谱构建中需要可以鉴别的标记(marker)(marker),在构建遗传图谱中,可用基,在构建遗传图谱中,可用基因和因和DNADNA作为标记。作为标记。基因标记:基因标记:用基因作为标记,分析各基用基因作为标记,分析各基因间的连锁关系及遗传距离,绘制出连因间的连锁关系及遗传距离,绘制出连锁遗传图谱锁遗传图谱DNADNA标记:标记:限制性内切酶多型性限制性内切酶多型性(RFLP)(RFLP)、简单序列长度多型性、简单序列长度多型性(SSLP)(SSLP)、单核苷、单核苷酸多型性酸多型性(S
7、NPs)(SNPs)(2 2)遗传图谱的构建)遗传图谱的构建 人类基因组遗传图谱的构建:人类基因组遗传图谱的构建:人类的遗传图谱是利用家系分析法,在对人类的遗传图谱是利用家系分析法,在对8 8个家系的个家系的134134个成员的分析中,主要根据个成员的分析中,主要根据52645264个个STRSTR标记绘制而成的。利用这些家系标记绘制而成的。利用这些家系的资料绘制第的资料绘制第1 1至至2222号染色体图谱。对于号染色体图谱。对于X X染染色体图谱,还利用了来自另外色体图谱,还利用了来自另外1212个家系,个家系,170170个成员的资料绘制而成。个成员的资料绘制而成。将将52645264个标
8、记定位在个标记定位在23352335个位点,据此个位点,据此构建的人类基因组遗传图谱的密度为每个标构建的人类基因组遗传图谱的密度为每个标记记599 Kb599 Kb。植物基因组遗传图谱的构建植物基因组遗传图谱的构建:选择亲本选择亲本 产生构图群体产生构图群体 遗传标记的染色体定位遗传标记的染色体定位标记间的连锁分析标记间的连锁分析 P1 P2P3 F1回交群体回交群体单倍体单倍体DH三交群体三交群体F2RIL连续回交连续回交连续自交连续自交染色体加倍染色体加倍组织培养组织培养2、物理图谱物理图谱 由于遗传图谱的分辨率有限、精确性不由于遗传图谱的分辨率有限、精确性不高,所以还要构建物理图谱。高,
9、所以还要构建物理图谱。基因组物理图谱的构建主要有三种途径:基因组物理图谱的构建主要有三种途径:限制性酶图谱限制性酶图谱荧光原位杂交技术荧光原位杂交技术(FISH)(FISH)序列标签位点序列标签位点(STS)(STS)如表达的序列标签如表达的序列标签(EST)(EST),来自来自cDNAcDNA 图图 9 927 27 酵母菌第酵母菌第IIIIII染色体遗传图谱染色体遗传图谱(A)(A)与物理图谱与物理图谱(B)(B)的的比较比较 chaIglkIhis4leu2SUP53CentromerepgkIpet18cryIMATthr4SUP61ABP1chaIglkIhis4SUP53leu2C
10、entromerepgkIpet18cryIMATthr4SUP61ABP1AB二、基因组图谱的应用:二、基因组图谱的应用:1 1、基因组序列测定、基因组序列测定2 2、基因定位、基因定位 3 3、基因组比较分析、基因组比较分析4 4、分子标记辅助选择、分子标记辅助选择5 5、基因的克隆与分离、基因的克隆与分离 三、后基因组学三、后基因组学 后基因组学后基因组学(post-genomics)(post-genomics)是在完成是在完成基因组图谱构建以及全部序列测定的基因组图谱构建以及全部序列测定的基础上,进一步研究全基因组的基因基础上,进一步研究全基因组的基因功能、基因之间的相互关系和调控机
11、功能、基因之间的相互关系和调控机制为主要内容的学科。制为主要内容的学科。后基因组学主要利用后基因组学主要利用DNADNA微列阵技术、微列阵技术、蛋白质组学、酵母菌双杂交系统以及蛋白质组学、酵母菌双杂交系统以及生物信息学等技术相结合,对已知的生物信息学等技术相结合,对已知的基因组序列进行研究。基因组序列进行研究。1 1、DNADNA微列阵微列阵 DNADNA微列阵微列阵(DNA microarrays)(DNA microarrays)就是就是利用利用DNADNA芯片技术,同时进行大量分子芯片技术,同时进行大量分子杂交,以分析比较不同组织或器官的杂交,以分析比较不同组织或器官的基因表达水平,筛选
12、突变基因,从核基因表达水平,筛选突变基因,从核酸水平分析基因表达模式。酸水平分析基因表达模式。2 2、蛋白质组学、蛋白质组学 蛋白质组学蛋白质组学(proteomics)(proteomics)是从蛋白是从蛋白质水平来研究基因组的基因表达,分质水平来研究基因组的基因表达,分析基因组的蛋白质类型、数量、空间析基因组的蛋白质类型、数量、空间结构变异以及相互作用的机制。结构变异以及相互作用的机制。3 3、酵母菌双杂交系统、酵母菌双杂交系统 酵母菌双杂交系统酵母菌双杂交系统(two hybrid-(two hybrid-systems)systems)是利用在酵母菌的同一个细胞中是利用在酵母菌的同一个
13、细胞中共同表达不同蛋白质,以鉴定蛋白质之间共同表达不同蛋白质,以鉴定蛋白质之间互作的一种分析方法。互作的一种分析方法。4 4、生物信息学、生物信息学 生物信息学生物信息学(bioinformatics)(bioinformatics)是利用是利用计算机贮存原始资料,分析生物信息,将计算机贮存原始资料,分析生物信息,将DNADNA芯片以及蛋白质双向电泳结果转变成为芯片以及蛋白质双向电泳结果转变成为可读的遗传学信息的学科。生物信息学是可读的遗传学信息的学科。生物信息学是将现代生物技术与计算机科学结合,收集将现代生物技术与计算机科学结合,收集、加工和处理生物资料。、加工和处理生物资料。图图 8 8
14、29 29 酵母菌双杂交系统酵母菌双杂交系统A A、双杂交系统组成、双杂交系统组成 B B、将、将A A中的构建体混合,转化酵母菌中的构建体混合,转化酵母菌自从自从19961996年酵母菌基因组全序列测年酵母菌基因组全序列测定以来,在定以来,在4 4年多时间里,全世界年多时间里,全世界已有已有10001000多个实验室,多个实验室,50005000多名多名科学家从事酵母菌后基因组学的研科学家从事酵母菌后基因组学的研究,共发表论文究,共发表论文70007000多篇,鉴定多篇,鉴定10601060个新基因的功能,但仍然还有个新基因的功能,但仍然还有约约16001600个阅读框架的功能不清楚。个阅读框架的功能不清楚。这些结果充分说明后基因组学研究这些结果充分说明后基因组学研究的复杂性。的复杂性。酵母酵母 1.5 107拟南芥拟南芥 1.0 107水稻水稻 4.3 108人类人类 3.3 109玉米玉米 5.4 109