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1、骨髓增生异常综合征的诊治进展Age in 5-year blocksAge-specific incidence rates(per 100,000)Less than 500.550-595.360-691570-794980 and over89Williamson PJ,et al.Br J Haematol.1994;87:743-5.Yoshida Y The Oncologist 1996;1:284-287ICUS诊断标准诊断标准1）血细胞减少：）血细胞减少：Hb11g/dl，ANC 1500/mm3，BPC 100 x109/L，持续，持续6个月个月2）不符合）不符合MDS最低
2、诊断标准（见后）最低诊断标准（见后）3）排除血细胞减少的其他原因（见后）排除血细胞减少的其他原因（见后）MDS诊断标准诊断标准 必要标准（必要标准（Pre-requisite criteria）-稳定的血细胞减少至少稳定的血细胞减少至少6月，如果有特殊的核型改变或者月，如果有特殊的核型改变或者双系病态造血，血细胞减少至少双系病态造血，血细胞减少至少2月。月。-排除其他原因的血细胞减少和病态造血排除其他原因的血细胞减少和病态造血 确定标准（确定标准（“decisive”criteria）-一系或多系病态细胞至少一系或多系病态细胞至少10%，或环状铁，或环状铁 粒幼细胞至少粒幼细胞至少15%-骨髓
3、涂片原始细胞骨髓涂片原始细胞5%-19%-典型染色体异常（常规核型分析或典型染色体异常（常规核型分析或FISH）：）：5q-,20q-,-7,等等MDS诊断标准诊断标准 复合标准（复合标准（Co-criteria）-流式细胞分析、骨髓病理、免疫组化等显流式细胞分析、骨髓病理、免疫组化等显示异常示异常CD34抗原表达、骨髓纤维化、病态抗原表达、骨髓纤维化、病态巨核细胞、原始细胞易位、髓系克隆等巨核细胞、原始细胞易位、髓系克隆等需要排除引起血细胞减少的其他原因需要排除引起血细胞减少的其他原因 1 详细病史（有毒物、药物、突变事件等）详细病史（有毒物、药物、突变事件等）2 全面体检，包括全面体检，包
4、括X线和脾脏超声检查线和脾脏超声检查 3 血细胞镜下分类、全生化血细胞镜下分类、全生化 4 骨髓涂片、组化和免疫组化骨髓涂片、组化和免疫组化 5 骨髓和外周血细胞的流式分析骨髓和外周血细胞的流式分析 6 染色体分析（包括染色体分析（包括FISH）7 适当的分子生物学分析（中性粒细胞减少的适当的分子生物学分析（中性粒细胞减少的T细细胞受体重排）胞受体重排）8 排除病毒感染（排除病毒感染（HCV、HIV、CMV、EBV及其他）及其他）+缺乏明显的形态学证据时，用于推断缺乏明显的形态学证据时，用于推断MDS的的 异常染色体证据异常染色体证据 染色体异常染色体异常 发生率（发生率（%）-7 or de
5、l（7q）10 50 in t-MDS -5 or del（5q）10 40 in t-MDS t(17q)or t(17p)3-5 -13 or del(13q)3 del（11q）3 del（12p)or t(12q)3 del（9q）1-2 Swerdlow et al 2008缺乏明显的形态学证据时，用于推断缺乏明显的形态学证据时，用于推断MDS的的 异常染色体证据异常染色体证据 染色体异常染色体异常 发生率（发生率（%）t(11;16)(q23;p13.3)3 in t-MDS t(3;21)(q26.2;q22.1)2 in t-MDS t(1;3)(p36.3;q21.2)1 t
6、(2;11)(p21;q23)1 Inv(3)(q21;q26.2)1 t(6;9)(p23;q34)1 Swerdlow et al 2008 需要注意的是需要注意的是:+8、-Y、del（20q）在）在MDS中常见，若单中常见，若单独出现，缺乏明显的形态学证据时，不能独出现，缺乏明显的形态学证据时，不能据此诊断据此诊断MDSmOS60.8mmOS48.6mmOS15.8mmOS5.9mmOS26.1mMDS治疗策略 Am J Med 2012;125,S18S23NCCN推荐的治疗路径推荐的治疗路径（MDS分层治疗）分层治疗）低危患者的治疗（低危患者的治疗（IPSS低危、中危低危、中危-1
7、，IPSS-R极极低危、低危和中危或低危、低危和中危或WPSS极低、低危和中危）：极低、低危和中危）：具有具有5q-综合征和有症状的贫血患者应该使用来那综合征和有症状的贫血患者应该使用来那度胺治疗。来那度胺的推荐使用剂量是度胺治疗。来那度胺的推荐使用剂量是10mg,qd*21天，每天，每28天一次，在开始治疗的天一次，在开始治疗的2-4月后评月后评估疗效。然而，来那度胺应尽量避免在中性粒细估疗效。然而，来那度胺应尽量避免在中性粒细胞或血小板显著下降的患者使用；在前面提到的胞或血小板显著下降的患者使用；在前面提到的来那度胺在来那度胺在5q-综合征的三期临床试验中，已除外综合征的三期临床试验中，已
8、除外低中性粒细胞（低中性粒细胞（500/mcl）患者或低血小板）患者或低血小板（25,000/mcl）患者。）患者。该组患者的另一种可替换治疗方案是在血清该组患者的另一种可替换治疗方案是在血清Epo水平为水平为500mU/mL或更低的时候应用或更低的时候应用ESAs。其他有症状的贫血患者按照sEPO水平进行归类。水平小于等于500mU/mL的应该使用ESAs(人重组促红细胞生成素rHu Epo 或darbepoetin),联合或不联合使用粒细胞集落刺激因子。不反应的患者有很高的可能性对IST反应，应该考虑IST（联合胸腺球蛋白抗体或环孢素）治疗。IST最佳人选为：60或60岁以下，HLA-DR
9、15阳性，PNH克隆阳性，或者骨髓原始细胞小于等于5%或低增生骨髓象。对于IST治疗无效的患者，应该考虑使用阿糖胞苷或地西他宾或来那度胺治疗。该组对去甲基化药物或来那度胺治疗无效的患者，应该考虑加入其它相关药物的临床试验，或者同种异基因造血干细胞移植。对于sEpo水平大于500mU/mL的患者，应该对其进行评估，预计如果对其进行IST，反应的可能性是高的，用IST。对IST治疗反应的可能性低的患者应该考虑使用阿糖胞苷，地西他宾或来那度胺治疗。其他患者或对以上治疗无反应的患者应该加入临床试验或考虑同种异基因造血干细胞移植。无症状的贫血患者，如果有其他相关的细胞减少（尤其是严重的血小板减少）或有骨
10、髓原始细胞增多，应该考虑使用阿糖胞苷或地西他宾，IST治疗（如果对这些治疗反应的可能性大），或是加入临床试验。三期关于阿糖胞苷和传统治疗随机试验显示阿糖胞苷治疗组血小板升高的比例明显高于传统治疗组（33%vs 14%;P=0.0003）。然而，中性粒细胞升高的比例在两组没有明显差异（19%vs.18%）。该试验是在MDS高危患者中进行的。对于去甲基化药物没反应的患者应考虑IST，加入临床试验，或同种异基因HSCT治疗。高危患者的治疗（高危患者的治疗（IPSS 中危中危-2、高危，、高危，IPSS-R 中中危、高危、极高危或危、高危、极高危或WPSS 高危、高危、极高危）极高危）对于高危组患者的
11、治疗取决于他们是否可接受高强度的治疗（比如，同种异基因HSCT或高强度化疗）。与此相关的临床特点有：患者年龄，一般状态，患者的意愿，是否有合适的供体和照顾的人。此外，需要特别注意患者是否愿意接受某种治疗。对所以的患者都要给予支持治疗。同种异基因造血干细胞移植 患者是否能进行allogeneic HSCT 取决于多个因素，包括患者年龄，一般状态，是否有合并症，心理社会状况，是否有人照顾，IPSS或WPSS得分，是否有合适的供体。对于那些可以进行移植的患者，尽管HLA相和的非血缘供体移植后结果已经和同胞HLA供体结果相当，供体的第一选择仍然是同胞HLA供体。随着脐带血或HLA不全相和的亲缘供体的增
12、多，HSCT已成为许多患者的选择。高剂量的清髓处理通常用于年轻患者，而老年患者通常使用降低强度预处理（RIC）。高强度的化疗 对于那些适合高强度治疗但没有合适的干细胞供体，或是需要减灭骨髓原始细胞的患者，可以考虑应用高强度的诱导化疗。尽管此种治疗的反应率和维持时间短于AML，对一部分患者此种治疗（尤其是临床试验的新药）有效。对于那些可能找到干细胞供体，但需要降低其肿瘤负荷的患者（例如降低骨髓原始细胞数），达到部分缓解就可以进行HSCT。非高强度治疗非高强度治疗 对于那些更高危但又不适于高强度治疗的患者，应考虑使用阿糖胞苷、地西他宾或加入临床试验。最近发表的三期临床试验结果表明，阿糖胞苷治疗组对
13、比提供最好的支持治疗组，中位生存率明显升高。基于此，NCCN指南委员会将阿糖胞苷作为一类推荐用药，而不是地西他宾。另一项最近的三期临床试验，对比了地西他宾组和支持治疗组在高危患者中的疗效，生存率无明显差异，尽管以前报道的反应率和阿糖胞苷无明显差异。需要注意的是，至今为止没有头对头的临床试验对比阿糖胞苷和地西他宾。对于那些适合做HSCT又需要降低肿瘤负荷的患者，可使用阿糖胞苷或地西他宾作为过渡来充分的降低骨髓原始细胞以便移植。MDS患者allo-HSCT适应症Bone Marrow Transplantation(2009)43,597609造血干细胞移植时机 对于MDS患者何时进行，一项研究将
14、一组60岁或更年轻MDS患者采用同胞HLA供体的结局，和一组来自IMRAW/IPSS 数据库的未治疗MDS患者的结局进行了对比。通过Markov decision分析，这项调查显示IPSS 中危-2 和高危组60和60岁以下的患者如果在确诊后立即进行移植（来自同胞HLA供体），寿命最长。而那些IPSS低危如果等到MDS进展再进行移植效果最好。中危-1的患者若等到疾病进展再移植，寿命只是稍稍延长，是否移植可能得因人而异（比如，取决于血小板或中性粒细胞）。移植方式 年龄大于55或60岁的患者，尤其是那些骨髓原始细胞小于10%的，通常应该在RIC 后进行HSCT；如果原始细胞数很高，HSCT前通常进
15、行肿瘤细胞减灭治疗。年轻患者，无论骨髓原始细胞多少，通常都接受高剂量的清髓。这些方案的变化由不同的进行移植的医师，根据不同的特点和该中心所特有的治疗方法制定。我院病例介绍 袁XX，女，40岁，因活动后胸闷、心慌2月于2012.03.31初次入院。入院查体：贫血貌，浅表淋巴结不大，胸骨无压痛，心肺未见异常，肝脾不大。血常规：WBC2.85x109/L,HGB63g/L，Plt46 x109/L。骨髓穿刺：增生不良，粒红两系增生低下，原血细胞19.5%。染色体46XX,t（1：12）（p32；q24），inv（2）（p25；q21）。白血病免疫分型：CD45CD13:80.9%阳性，CD45CD3
16、3：62.3%阳性，CD45CD34:81.4%阳性。诊断：骨髓增生异常综合征?治疗过程 初始治疗-化疗：IDA方案：ID20mg、10mg、10mg，d17，Ara-c200mg qd。d1-7,停化疗4周复查骨髓增生不良：原血细胞4.5%，原始粒细胞12%。达珂50mg4天方案，治疗过程中未出现明显感染、出血等并发症。3疗程后骨髓原粒细胞6.5%，4疗程后原粒细胞2%，骨髓CR，但血象未达CR（Plt65 x109/L）。2012年11月15日行异基因外周血造血干细胞移植（供者为其弟，血型B）.预处理方案：预处理方案：BuCy方案移植后效果 移植后15天粒细胞植活，18天血小板植活。移植后20天血型变为AB型，移植后27天血象完全正常，复查骨髓增生明显活跃，粒红两系明显增生，巨核细胞25个，染色体分析46XY，其他异常消失。移植获得完全成功。移植后30天患者好转出院。现移植后一年无病存活。总结：1、IDA方案是治疗急性髓系白血病及 MDS的优选方案，但也有不少无效病人。2、化疗无效的MDS病人达珂是一种选择，达珂和化疗作用机制不同，无交叉耐药。达珂的应用增加了患者的缓解率和移植机会
