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1、骨骨 骼骼 肌肌 松松 弛弛 药药及其拮抗药及其拮抗药（Skeletal muscular relaxants Skeletal muscular relaxants and the antagonistand the antagonist）概念与分类概念与分类1、骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药，简称为，简称为“肌松药肌松药”是选择性作用于骨骼肌神经肌接头，与是选择性作用于骨骼肌神经肌接头，与NN2 2（NNMM）受体相结合，暂时阻断了神经）受体相结合，暂时阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，从而产生肌肉松弛肌肉之间的兴奋传递，从而产生肌肉松弛作用。作用。2 2、分类分类根据作用机制可分为根据作用机制可分
2、为：u去极化肌松药去极化肌松药(depolarizing muscular(depolarizing muscular relaxants),relaxants),如琥珀胆碱如琥珀胆碱 u 非去极化型肌松药非去极化型肌松药(nondepolarizing(nondepolarizing muscular relaxants),muscular relaxants),如泮库溴铵、维库溴如泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵等铵、阿曲库铵等r按时效分为：按时效分为：超短效；短效；中效；长效超短效；短效；中效；长效 第一节第一节 概概 述述一、神经肌接头的兴奋传递一、神经肌接头的兴奋传递 二、作用机制二、作
3、用机制 三、药效动力学三、药效动力学 四、药代动力学四、药代动力学 五、理想条件五、理想条件六、临床应用六、临床应用 神经肌肉接头有三部分组成：神经肌肉接头有三部分组成：轴突分支的终末部分以及其末端轴突分支的终末部分以及其末端的接头前膜；的接头前膜；肌纤维膜在该部相应的增厚部分肌纤维膜在该部相应的增厚部分称终板膜即接头后膜；称终板膜即接头后膜；介于接头前膜与接头后膜之间的介于接头前膜与接头后膜之间的神经下间隙即接头间隙。神经下间隙即接头间隙。一、神经肌接头的兴奋传递一、神经肌接头的兴奋传递r 1.突触前膜（接头前膜）突触前膜（接头前膜）r 2.突触后膜（接头后膜）突触后膜（接头后膜）r 3.突
4、触间隙（接头间隙）突触间隙（接头间隙）接头后膜上的接头后膜上的N2N2胆碱受体属胆碱受体属配体门控离子通道配体门控离子通道型受体型受体。每个受体由两个每个受体由两个亚基和一个亚基和一个、亚基构亚基构成长度为成长度为11nm11nm、排列成玫瑰花状的管形跨膜通道。、排列成玫瑰花状的管形跨膜通道。在两个在两个亚基上有亚基上有AchAch作用位点。作用位点。两个两个蛋白亚基必需均与蛋白亚基必需均与AchAch结合结合，如果其中一，如果其中一个或两个均未与个或两个均未与AchAch结合，则离子通道不开放。结合，则离子通道不开放。当两个当两个蛋白亚基均与蛋白亚基均与AchAch结合时结合时蛋白亚蛋白亚基
5、转动，受体蛋白构型变化，离子通道开基转动，受体蛋白构型变化，离子通道开放放 Na+Na+、K+K+、Ca2+Ca2+顺离子浓度梯度流顺离子浓度梯度流动动Na+Na+和和Ca2+Ca2+迅速流入肌细胞内，迅速流入肌细胞内，K+K+流流至细胞外，至细胞外，产生产生局部去极化电位局部去极化电位。当终板电位超过肌纤维扩布性去极化当终板电位超过肌纤维扩布性去极化阈值阈值时时 膜上膜上电压门控性离子通道电压门控性离子通道打开打开大量大量Na+Na+、Ca2+Ca2+进入细胞进入细胞产生动作电位，导产生动作电位，导致肌肉收缩。致肌肉收缩。二、作用机制二、作用机制r竞争性阻滞竞争性阻滞 r非竞争性阻滞非竞争性
6、阻滞 r作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体 1、竞争性阻滞、竞争性阻滞 两类肌松药主要作用部位均在接头后两类肌松药主要作用部位均在接头后膜，两者均与膜，两者均与AchAch竞争竞争受体上受体上蛋白蛋白亚基的亚基的AchAch结合部位，所不同的是阻结合部位，所不同的是阻滞方式不同。滞方式不同。（1）非去极化阻滞：非去极化阻滞：u非去极化肌松药是非去极化肌松药是NN2 2受体受体阻断阻断药。药。与受与受体上两个体上两个AchAch结合部位之一或两个均被结结合部位之一或两个均被结合后，受体构型不改变，离子通道不开放，合后，受体构型不改变，离子通道不开放，不能产生去极化，
7、从而阻滞了神经肌肉兴不能产生去极化，从而阻滞了神经肌肉兴奋传递，并妨碍了奋传递，并妨碍了AchAch进一步与受体结合。进一步与受体结合。（2 2）去极化阻滞：）去极化阻滞：u去极化肌松药是去极化肌松药是NN2 2受体受体激动激动药。与受体结药。与受体结合后可使受体构型改变，离子通道开放，产合后可使受体构型改变，离子通道开放，产生与生与AchAch相似但较持久的去极化作用。长时相似但较持久的去极化作用。长时间作用后间作用后NN2 2受体不能对受体不能对AchAch起反应。阻滞方起反应。阻滞方式由去极化（式由去极化（相阻滞）转变为非去极化相阻滞）转变为非去极化（相阻滞或脱敏感阻滞）相阻滞或脱敏感阻
8、滞）u即结合后产生即结合后产生持续性持续性去极化，肌肉由兴奋转去极化，肌肉由兴奋转入抑制，且妨碍递质（入抑制，且妨碍递质（AchAch）的作用。）的作用。2.非竞争性阻滞非竞争性阻滞（1 1）离子通道阻滞）离子通道阻滞：药物阻塞离子通道，影响药物阻塞离子通道，影响离子流通，使终板膜不能正常去极化，从而减弱离子流通，使终板膜不能正常去极化，从而减弱或阻滞了神经肌肉兴奋传递或阻滞了神经肌肉兴奋传递。u关闭型阻滞：阻塞通道外口。在离子通道关闭关闭型阻滞：阻塞通道外口。在离子通道关闭时即可发生。时即可发生。u开放型阻滞：阻塞通道内口。因激动剂激活开开放型阻滞：阻塞通道内口。因激动剂激活开放离子通道后药
9、物进入通道内，发挥其阻滞效放离子通道后药物进入通道内，发挥其阻滞效应。其效应强弱取决于离子通道开放的多少和应。其效应强弱取决于离子通道开放的多少和开放的频率。开放的频率。（2 2）受体受体脱敏感阻滞脱敏感阻滞：u受体对激动剂开放离子通道的作用不敏感。此受体对激动剂开放离子通道的作用不敏感。此时受体虽与激动剂结合，但时受体虽与激动剂结合，但不发生受体蛋白构不发生受体蛋白构型的变化型的变化，不能使离子通道开放，不能使离子通道开放 u表现：持续应用激动药时，受体敏感性进行性表现：持续应用激动药时，受体敏感性进行性下降。下降。R R与与D D 的亲和力虽增加，但的亲和力虽增加，但D-RD-R复合物复合
10、物解离延缓解离延缓；R R恢复原状速率减慢。恢复原状速率减慢。u产生原因：去极化肌松药用量过大，给药时间产生原因：去极化肌松药用量过大，给药时间过长，伍用药物等。过长，伍用药物等。脱敏感受体脱敏感受体数量增加使正常受体总量减数量增加使正常受体总量减少，脱敏感受体增加至受体所产生少，脱敏感受体增加至受体所产生终板终板膜电位达不到膜电位达不到引起肌纤维收缩的引起肌纤维收缩的阈值阈值时，时，则不再发生神经肌肉兴奋传递。则不再发生神经肌肉兴奋传递。3.作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体r突触外受体：突触外受体：u指存在于突触后膜以外肌纤维膜上的受指存在于突触后膜以外肌纤维
11、膜上的受体体。u正常人少见正常人少见 ，在失去神经支配等病理情在失去神经支配等病理情况下大量合成。况下大量合成。u这时使用琥珀胆碱等去极化肌松药可引这时使用琥珀胆碱等去极化肌松药可引起大面积肌纤维膜去极化，引起大量起大面积肌纤维膜去极化，引起大量K+K+外流而致高钾血症。外流而致高钾血症。r突触前受体突触前受体 u兴奋时加速兴奋时加速AchAch的释放，正反馈调节的释放，正反馈调节使肌纤维适应高频刺激（使肌纤维适应高频刺激（TOFTOF）的需）的需要。要。u非去极化肌松药可阻断接头前膜受体，非去极化肌松药可阻断接头前膜受体，减缓减缓AchAch由储存部向释放部运转，使由储存部向释放部运转，使A
12、chAch释放量减少，肌张力降低，即出现释放量减少，肌张力降低，即出现衰减。衰减。三、肌松药的药效动力学三、肌松药的药效动力学v受体被阻断达受体被阻断达75%75%以上时，肌颤搐才以上时，肌颤搐才开始开始减弱减弱v受体被阻断达受体被阻断达95%95%左右时，肌颤搐才左右时，肌颤搐才完全完全抑制抑制 （一）基本概念：（一）基本概念：（1 1）起效时间起效时间：给药：给药最大肌松效应的时间最大肌松效应的时间 （2 2）临床时效临床时效：给药：给药肌颤搐肌颤搐恢复恢复25%25%的时间的时间 （3 3）总总 时时 效效：给药：给药恢复恢复95%95%的时间的时间 （4 4）恢复指数恢复指数：肌颤搐肌
13、颤搐由由25%25%恢复至恢复至75%75%的时间的时间（5 5）EDED9595（肌松药等效强度指标）：指在（肌松药等效强度指标）：指在NN2 2OO、巴、巴比妥类和阿片类药物平衡麻醉时，肌松药比妥类和阿片类药物平衡麻醉时，肌松药抑制抑制单单刺激刺激肌颤搐肌颤搐95%95%的药量。的药量。图图 解解肌肌颤颤搐搐抑抑制制百百分分率率%100 75 50 25 0起效时间起效时间 临床时效临床时效 总总 时时 效效恢复指数恢复指数时间时间(h)（二）药理作用及不良反应（二）药理作用及不良反应q不同部位的骨骼肌对肌松药敏感性不同不同部位的骨骼肌对肌松药敏感性不同 u颜面肌（眼睑、眼球外肌），喉颈肌
14、，上、下肢颜面肌（眼睑、眼球外肌），喉颈肌，上、下肢 u呼吸肌（肋间、膈肌），呼吸肌（肋间、膈肌），最后松驰最早恢复最后松驰最早恢复 u监测：刺激监测：刺激尺神经尺神经引起的引起的拇内收肌拇内收肌的收缩的收缩 q 阻断阻断NN1 1-R-R、M-RM-R（分子结构与（分子结构与AchAch相似）相似）u自主神经系统反应；（神经节阻滞）自主神经系统反应；（神经节阻滞）u心血管系统反应；（抗迷走作用）心血管系统反应；（抗迷走作用）q组胺释放作用组胺释放作用 ：外周血管扩张，血压：外周血管扩张，血压，心动过心动过速，皮肤潮红，荨麻疹，肺水肿，支气管痉挛速，皮肤潮红，荨麻疹，肺水肿，支气管痉挛q无中枢
15、作用：不能透过血脑屏障无中枢作用：不能透过血脑屏障四、肌松药的药代动力学四、肌松药的药代动力学r季铵盐季铵盐:口服难吸收，皮下、肌注吸收少，口服难吸收，皮下、肌注吸收少，静注静注 r不易通过血不易通过血-脑屏障脑屏障 r分布：细胞外液，分布：细胞外液，VdVd小，呈二室模型小，呈二室模型 r消除：消除：u主经经肾排泄（无重吸收）：泮库溴铵、主经经肾排泄（无重吸收）：泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵（长）哌库溴铵、多库氯铵（长）u主要经肝、胆消除主要经肝、胆消除:罗库溴铵、维库溴铵罗库溴铵、维库溴铵（中）（中）u霍夫曼消除：阿曲库铵，霍夫曼消除：阿曲库铵，顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵 u主要经假性主要经
16、假性AChEAChE：米库氯胺、：米库氯胺、琥珀胆碱琥珀胆碱五、肌松药的理想条件五、肌松药的理想条件r肌松作用快、强、短肌松作用快、强、短 r消除应不依赖于机体器官，如肝，肾等消除应不依赖于机体器官，如肝，肾等 r反复应用无蓄积性和耐受性反复应用无蓄积性和耐受性 r其代谢产物无肌松作用和不良反应其代谢产物无肌松作用和不良反应 r无组胺释放作用，对心血管系统无不良作无组胺释放作用，对心血管系统无不良作用用 r作用机制为非去极化型作用机制为非去极化型 r有特异性拮抗药有特异性拮抗药 六、临床应用六、临床应用 用于气管插管用于气管插管 麻醉中肌松的维持麻醉中肌松的维持 用于复合麻醉用于复合麻醉 用于控制严重惊厥，强直用于控制严重惊厥，强直第二节第二节 去极化肌松药去极化肌松药【特点特点】1 1、有肌颤：首次静注肌松前一般有肌纤维、有肌颤：首次静注肌松前一般有肌纤维成束收缩成束收缩 2 2、无强直、无强直性性衰减：对强直刺激或衰减：对强直刺激或TOF(TOF(四四个成串刺激个成串刺激)肌颤搐不出现衰减，肌颤搐不出现衰减，T T4 4:T:T1 10.9 0.9（肌收缩幅度之比）（肌收缩幅度之比
