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1、二十六章二十六章 激素类药激素类药 第三节第三节 胰岛素及口服降糖药胰岛素及口服降糖药糖尿病：糖尿病：是胰岛素分泌障碍所致的代谢紊乱性疾是胰岛素分泌障碍所致的代谢紊乱性疾病。病。型糖尿病型糖尿病 型糖尿病型糖尿病胰岛胰岛细胞发生细胞细胞发生细胞介导的自身免疫性损介导的自身免疫性损伤而引起伤而引起与遗传因素有关，胰岛与遗传因素有关，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺素抵抗和胰岛素分泌缺陷陷胰岛素依赖型胰岛素依赖型非胰岛素依赖型非胰岛素依赖型 药物分类：药物分类：胰岛素胰岛素(insolin)(insolin)口服降血糖药口服降血糖药 【来源来源】胰岛素是由胰岛素是由胰岛胰岛细胞细胞合成、分泌的激合成、分泌
2、的激素。由两条多肽链组成的酸性蛋白质，素。由两条多肽链组成的酸性蛋白质，A A链含链含2121个个氨基酸残基，氨基酸残基，B B链含链含3030个氨基酸残基，通过两个二个氨基酸残基，通过两个二硫键联结。硫键联结。药用的胰岛素：药用的胰岛素：多由猪、牛胰腺多由猪、牛胰腺提得提得。胰岛素肽链氨基酸组成有。胰岛素肽链氨基酸组成有种属差异，虽不直接妨碍在人体发挥作用，但可种属差异，虽不直接妨碍在人体发挥作用，但可成为抗原，使人体产生相应的胰岛素抗体。抗体成为抗原，使人体产生相应的胰岛素抗体。抗体可与胰岛素结合而妨碍其发挥作用，还能可与胰岛素结合而妨碍其发挥作用，还能引起过引起过敏反应敏反应。目前，可通
3、过目前，可通过DNADNA重组技术利用大肠杆菌合成重组技术利用大肠杆菌合成胰岛胰岛素，还可将猪胰岛素素，还可将猪胰岛素B B链第链第3030位的丙氨酸用苏氨酸位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得替代而获得人胰岛素。人胰岛素。口服无效口服无效，被消化酶破坏，必须，被消化酶破坏，必须注射给药（注射给药（ihih）代谢快代谢快，t t1/21/2仅为仅为9-109-10分钟，分钟，但作用可但作用可维持数小维持数小时时 主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解
4、直接水解 延长胰岛素作用时间，制成延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂中、长效制剂。用用碱性蛋白质碱性蛋白质与之结合，提高等电点（与之结合，提高等电点（7.37.3）；）；加入微量加入微量锌锌使制剂稳定使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂，中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射不可静脉注射 药理作用：药理作用：1 1 糖：糖：促进葡萄糖的摄取和利用，抑制糖原促进葡萄糖的摄取和利用，抑制糖原 的分解的分解和糖异生。和糖异生。2 2 脂肪：脂肪：促进脂肪合成并抑制其分解促进脂肪合成并抑制其分解 缺乏时缺乏时:脂肪分解加快，产生大量乙酰脂肪分解加快，产生大量乙酰CoACoA不能进入不能进入三羧酸循环，从而
5、在肝中合成酮体（三羧酸循环，从而在肝中合成酮体（乙酰乙酸、乙酰乙酸、羟丁酸、丙酮羟丁酸、丙酮），进入血液使），进入血液使PHPH值下降。值下降。-酮症酮症酸中毒酸中毒3 3 蛋白质蛋白质 ：增加细胞对氨基酸摄取及蛋白质合成，抑增加细胞对氨基酸摄取及蛋白质合成，抑制蛋白质分解制蛋白质分解4 4 影响影响K K+分布：分布：激活激活NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶，促进酶，促进K K+内流，增加内流，增加细胞内细胞内K K+浓度。浓度。作用机制作用机制 胰岛素通过与其受体（胰岛素通过与其受体（Ins-R)Ins-R)结合而发挥作用结合而发挥作用 Ins-RIns-R由二个由二个a a亚单位及
6、二个亚单位及二个亚单位组成的蛋亚单位组成的蛋白复合物，白复合物，a a亚单位在胞外，亚单位在胞外，亚单位为跨膜蛋亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。a a亚单位亚单位为胰岛素结合部位，胰岛素与其结合后迅速引为胰岛素结合部位，胰岛素与其结合后迅速引起起亚单位的磷酸化，进一步激活其酪氨酸蛋亚单位的磷酸化，进一步激活其酪氨酸蛋白激酶，使其他蛋白磷酸化，最终产生生物效白激酶，使其他蛋白磷酸化，最终产生生物效应。应。2023-9-14药物代谢动力学9-S-S-S-S-胰岛素受体胰岛素受体 ATP蛋白质蛋白质 ADP磷酸化磷酸化蛋白质蛋白质转转运运葡萄糖葡萄糖 载
7、体载体葡萄糖葡萄糖胰岛素作用模式胰岛素作用模式生物效应生物效应临床应用临床应用1 1糖尿病：糖尿病：是是I I型糖尿病治疗的唯一药物，终型糖尿病治疗的唯一药物，终生使用。生使用。IIII型糖尿病经饮食控制或服用口服型糖尿病经饮食控制或服用口服降血糖药没能控制者糖尿病发生各种急性或降血糖药没能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒、非酮症高血糖严重并发症者，如酮症酸中毒、非酮症高血糖性昏迷；合并重度感染、消耗性疾病、高热、性昏迷；合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤、手术等情况时妊娠、创伤、手术等情况时 2 2 细胞内缺钾：细胞内缺钾：葡萄糖、胰岛素、氯化钾配制成葡萄糖、胰岛
8、素、氯化钾配制成GIKGIK液液防止心肌梗死时的心律失常防止心肌梗死时的心律失常（另：葡萄糖、胰岛素葡萄糖、胰岛素高血钾高血钾）不良反应不良反应：1 1 过敏反应过敏反应2 2 低血糖：低血糖：饥饿、头晕、出冷汗、心悸、烦饥饿、头晕、出冷汗、心悸、烦躁、惊厥甚至昏迷躁、惊厥甚至昏迷 3 3 胰岛素抵抗：胰岛素抵抗：急性型：急性型：每日用量大于每日用量大于200200单位时即为急性单位时即为急性 耐受耐受，可由创伤，感染，手术，情绪激动所可由创伤，感染，手术，情绪激动所 引起，可能与血中具有引起，可能与血中具有抗胰岛素作用抗胰岛素作用的肾上的肾上 腺皮质激素增加有关。腺皮质激素增加有关。慢性型：慢性型：可能与体内产生抗可能与体内产生抗胰岛素受体抗体胰岛素受体抗体 或靶细胞膜上胰岛素受体数目减少有关。或靶细胞膜上胰岛素受体数目减少有关。4 4 脂肪萎缩脂肪萎缩二、口服降血糖药二、口服降血糖药磺酰脲类：磺酰脲类：甲苯磺丁脲（甲糖宁，甲苯磺丁脲（甲糖宁，D860)格列格列 本脲本脲(优降糖）格列吡嗪优降糖）格列吡嗪双胍类：双胍类：甲福明（二甲双胍、降糖片）甲福明（二甲双胍、降糖片）苯乙双胍（苯乙福明、降糖灵）苯乙双胍（苯乙福明、降糖灵）-葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖阿卡波糖
