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1、最新：国内外绝经激素治疗相关指南比较（全文）女性绝经在整个生物界中是很特殊的情况，在身体的其他器官系统功能正常时卵巢功能就已衰退，而其他动物以及男性的性腺衰退几乎与其他器官衰退同步。女性的平均绝经年龄在50岁左右，此时距离其他系统的衰竭、生命的终止还有很长的时间。目前，妇女平均寿命80岁左右，意味着妇女一生中超过1/3的时间将在绝经后度过。绝经对女性影响重大：很多女性会经历潮热、出汗、骨关节肌肉疼、失眠、情绪障碍等症状的困扰，严重影响生活质量；很多老年退行性疾病如心血管疾病、骨质疏松和脑血管疾病等是从围绝经期开始萌芽、起病。因此，绝经相关问题正越来越受到重视。绝经激素治疗（MHT）是以雌激素补
2、充为核心的一种疗法，是针对引起绝经相关问题的根本原因雌激素缺乏的治疗，因此可以称之为针对病因的治疗。该疗法可以降低60岁以下妇女全因病死率39%。这是改变生活方式、饮食结构或任何一种单一治疗方法都不可能达到的效果。MHT从诞生之日起因其良好疗效，迅速得到大家的认可；但又正因为对其疗效的过分推崇，导致某种程度上的不恰当应用，积累问题到一定程度后又会陷入低谷。迄今为止MHT已经历了数次大起大落。最近一次大的风波是源于2002年7月妇女健康启动（WHI）研究的第1批数据公布。当时研究者的初步结论是该疗法不能预防心血管疾病，同时出于对乳腺癌风险方面的考虑，研究被提前终止。此后MHT进入一个严冬”。经过
3、10余年的反思、总结和新的跌积累,近几年在整个国际范围内绝经相关研究发展非常迅速。自2012年以来，绝经相关的各重要学术组织相继颁布了关于MHT的指南性文件，其中影响较大的有：2012年北美绝经协会(theNorthAmericanMenopauseSociety,NAMS)发表的NAMS2012激素治疗的立场声明、2013年国际绝经学会(Inter-nationalMenopauseSociety,IMS)制定的国际绝经学会对绝经激素治疗及中年女性健康预防策略的2013版最新建议、2013年由IMS牵头完成的绝经激素治疗的全球共识声明、2013年英国绝经学会制订的英国绝经学会和妇女健康委员会
4、对激素补充治疗的2013年声明，当然还有我们中国自己的指南，是由中华医学会妇产科学分会绝经学组制订的绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012版)。这些指南基本原则一致，但又各有特色。考虑到全球共识是全世界主要学术团体均认可的，故首先介绍，然后再将依次介绍其他指南。另需说明的是各指南所用名词并不完全一致从激素治疗(hormonetherapy,HT)s激素替代治疗(hormonereplacementtherapy,HRT)到绝经激素治疗(menopausalhormonetherapy,MHT)均有应用，故在本文中，HTsHRT、MHT具有同样的含义,本文尊重各指南成文时所采用的名词。以
5、笔者的个人观点，MHT应是最恰当的说法，从趋势上看也是如此。1绝经激素治疗的全球共识声明目前，国际上对MHT总体评价基本一致，但在细节上尚有差异，因此，IMS在2012年秋将国际上主要的相关学术团体召集在一起，达成了一个关于MHT的共识，即只有大家都认可的内容方可写入此共识。该共识篇幅不长，对每个问题均只用短短的一两句话进行陈述。为便于理解，将该共识内容归纳如下。1.1 关于获益总体上对于60岁或绝经10年内（窗口期的女性，MHT益处大于风险。具体来讲，对于彳小可年龄的女性，MHT都是治疗绝经相关的血管舒缩症状最有效的方法；对于窗口期内有骨折高危因素的女性，MHT可以恰当有效地预防骨质疏松相关
6、性骨折；对于窗口内女性，单独应用雌激素可降低冠心病发病率和全因病死率，雌孕激素联合可降低全因病死率，但对冠心病发病率的影响证据尚不足。1.2 关于副反应口服MHT增加静脉血栓栓塞和缺血性卒中的发生风险，但对于60岁的女性，绝对危险低，属于罕见级别；经皮途径风险较低。50岁以上女性MHT相关的乳腺癌风险问题复杂且尚未明了。所增加的乳腺癌风险主要与配伍的孕激素有关，并与应用的持续时间有关。源于MHT的乳腺癌发生风险很低，并且在停止用药后风险会下降。1.3 关于药物应用MHT应个体化，需从女性生活质量、健康优先和个体风险因素等方面进行综合考虑（如：年龄、绝经年限，以及静脉血栓、卒中、缺血性心脏病和乳
7、腺癌的风险）；用药剂量和持续时间应该与治疗目标和安全性相一致，并应个体化。对于卵巢早衰的女性，推荐全身应用MHT至少持续至自然绝经的平均年龄。对于仅有阴道干涩或性交不适症状的女性，首选局部的低剂量雌激素治疗。单用雌激素的全身用药仅适用于已行子宫切除的女性，有子宫的女性MHT时须加用孕激素。2国际绝经学会对绝经激素治疗及中年女性健康预防策略的2013版最新建议该建议是在其2011年版的基础上进一步修订而成。从更新周期看，这是最快的一次，侧面反映了绝经领域进展很快。从形式看，这版与2011版相似，仍然以指导原则和利弊分析为主，再加上具体的关键信息。从内容看，这版建议与2011版总体原则一致，但更突
8、出了以下几个方面。2.1 获益部分除了强调对绝经相关症状的总体改善更强调了对骨骼的保护。以往的建议中虽然也提及骨骼保护，但远不如此次丰富。MHT对骨骼的保护从20世纪80年代就已明确并被广为接受，但是，后来的很长时间大家对MHT的关注点常着重于心血管和乳腺，对骨骼的关注反而不够。但在临床实践中因为骨质疏松症的严重后果对妇女的影响巨大，骨质疏松症实际上是广大妇女最为关注的老年退行性改变。这一版就MHT与绝经后骨质疏松症做了非常全面的阐述，对其定位也非常明确：对于具有骨折危险因素且60岁以下或绝经10年以内的绝经后女性，MHT可以考虑作为预防和治疗骨质疏松症相关骨折的一线方法。2.2 进一步突出了
9、机会窗(windowofopportunity)的概念机会窗主要是针对MHT与心血管方面而言，该概念是近10年来本领域的重大进展之一。强调对不同年龄段女性，MHT对心血管系统的影响不同，并且就是否合并应用孕激素(有无子宫)分别分析，结论为：对于60岁以下、刚绝经且无心血管疾病迹象的女性，启动单纯的雌激素治疗可以降低冠心病的发病率和病死率。虽然雌孕激素联合应用的证据不如前者有力，但它很可能对这些较年轻的女性也具有心脏保护作用。60岁后是否继续MHT,应通过整体的风险-获益分析来决定，不过60岁以上女性应用MHT的长期随机对照研究资料较少。2.3 乳腺癌风险首先强调MHT相关的乳腺癌风险很低，低于
10、生活方式引起的风险；该风险可能还与患者本身的胖瘦有关；应用时间长短是其中非常重要的一个因素,至少在MHT的最初57年内安全。其次,MHT相关的乳腺癌风险可能与孕激素更相关，采用微粒化黄体酮或地屈孕酮可能风险更低，关于这一点，也客观说明了目前证据尚不够充分。2.4 针对不同用药方案分别说明获益与风险单用雌激素与雌、孕激素联合在心血管疾病风险、乳腺癌风险方面均不同，单用雌激素更安全。雌孕激素联合时具体的用药方案：连续联合方案或序贯方案也有影响。既往我们对这两者的关注更多地着重于是否会有预期的撤退性出血，在本版建议中更说明了两者在子宫内膜癌及血栓风险方面有不同的影响。从保护子宫内膜的角度，连续联合方
11、案优于序贯方案；但对血栓的角度，连续联合方案不如序贯方案。当然这种差异并非选择何种方案的主要考虑点，主要还应从患者的年龄、所处的绝经阶段以及是否有出血倾向等综合考虑。2.5 涵盖的内容更广泛从促进身体健康的角度,对生活方式包括锻炼做了详细说明。从药物治疗角度，无庸置疑MHT是重点，但该指南不仅关注MHTz对选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和其他的一些替代方案也有涉及。3NAMS2012激素治疗的立场声明WHI研究在美国进行,其造成的不良影响在美国及整个北美地区最大。即使在WHI研究结束10年后的今天，北美绝经协会针对HT的态度相对世界上其他国家和地区仍然最保守。从另一方面看，毕竟WHI是在
12、美国进行的研究，虽然NAMS看到了其局限性，但仍然将之作为最高级别的证据，甚至是其声明的主要证据来源。另外，美国的全子宫切除的比例非常高。了解这些对我们理解2012立场声明大有裨益。NAMS立场声明的重要特点：（1）特别区分了ET和EPT的不同收益-风险比。（2）将不同年龄和绝经后不启动HT的时机进行区别对待。在血管舒缩症状、阴道症状、泌尿系健康、骨质疏松症、心血管疾病等方面，与其他指南没有太大分歧，但在乳腺癌方面，则有所不同。在该声明中,从乳腺癌风险角度,EPT风险大于ET;使用EPT35年后，诊断的乳腺癌增加；不清楚与孕激素的具体种类是否有关；EPT后的乳腺癌风险与启用时距绝经的间隔有关,
13、在绝经后很快使用EPT并达5年以上的受试者,乳腺癌HR为2.75,绝经5年以后开始HT者则不增加风险。WHI的ET分支表明，平均使用ET7.1年不增加乳腺癌风险，浸润性乳腺癌减少6例/万人年。但是在百万妇女研究中ET研究结果不同，在绝经后5年内使用ET,乳腺癌的RR值增加，增加的绝对值为13例/万人年。两者差异的原因不详。关于治疗期限的问题，该声明与前两个指南有很大的不同。前两者均强调不限制具体的治疗期限，只要评估结果利大于弊就可以继续使用，而该声明则根据WHl研究对乳腺癌影响的结果建议将ET和EPT区别对待。该声明认为，综合考虑，ET的风险小于EPTo由于EPT使用35年后增加乳腺癌发生率及
14、病死率，故使用时长受到限制；但ET的时限则更灵活，综合考虑女性的症状、个人意愿以及目前的收益风险概况后，允许延长ET使用时间。4英国绝经学会和妇女健康委员会对激素补充治疗的2013年声明英国这一个指南的总体精神与IMS的共识及建议都非常吻合,比如齐U量强调个体化而不是一味强调最低有效剂量，关于治疗期限不应该设置主观限制，但仍有两点较为突出。4.1 关于机会窗该声明指出：对于小于60岁的女性，HRT的使用带来更高的获益和更低的风险；对于年龄超过60岁的女性，HRT应从低剂量开始，更适合经皮雌激素治疗。细细体会，这里的机会窗与IMS指南有一些区别，而且对于大于60岁的女性仍然给出了使用建议。这是目
15、前为止几个指南中惟一的一个。4.2 关于原发性卵巢功能不全（primaryovarianinsufficiency,POI）在其他指南里虽然也指出这些患者应该采用HRT,但语气从未如此强烈，在这里直接说POI患者必须被鼓励使用HRT。5绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南（2012版）中国的绝经学组隶属于中华医学会妇产科学分会，成立于2000年。中国绝经事业也受到国际大环境的影响，在艰难中起步，近年来已有长足的发展。从2002年WHI研究的首批结果发表以来,中国绝经学组先后推出了4版指南，最新为2012年成文的绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南（2012版）。与国际指南相比，我们中国的指南有
16、很明显的特点。5.1 一贯坚持个体化、小剂量、早期治疗原则强调应用HRT时，应个体化用药；且应在综合考虑绝经期具体症状、治疗目的和危险的前提下，选择能达到治疗目的的最低有效剂量；可考虑应用较现有标准用法更低的剂量；对于卵巢早衰妇女，应较正常年龄绝经妇女所用药物的剂量大。强调早期治疗，提出在卵巢功能开始减退并出现相关绝经症状后即开始给予HRT,可达到治疗的最大益处。这样的原则在国际上则是近年来才予以明确。5.2 明确列出适应证、禁忌证和慎用情况这在国际上不多见。尤其是关于慎用情况，包括：子宫肌瘤，子宫内膜异位症，子宫内膜增生史，尚未控制的糖尿病及严重高血压，有血栓形成倾向，胆囊疾病，癫痫，偏头痛，哮喘，高催乳素血症，系统性红斑狼疮，乳腺良性疾病，乳腺癌家族史。这些都是临床处理时最困难、最棘手的问题。我们的指南对此给出明确的答案：这些问题不是HRT的禁忌，可以应用HRT,
