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1、最新：妊娠合并血小板减少诊断及处理主要内容1妊娠合并血小板减少的病因及诊断1.1 妊娠相关性血小板减少症PAT即女琲期血小板减少症(gestationalthrombocytopenia,GT),因其症状温和，母婴结局相对良好又称良性血小板减少症1。指妊娠前无血小板减少的病史，妊娠期首次发现血小板计数低于正常参考范围值(100109L)o抗血小板抗体阴性，肝肾功能及凝血功能正常。其特点为只发生于妊娠期间，多于妊娠中晚期发病，一般血小板减少的程度轻，妊娠结束后数周症状消失。PAT是妊娠期仅次于妊娠贫血的第二大妊娠血液系统疾病。有超过26000例孕妇的大样本研究发现，血小板计数150109/L者占
2、6.6%11.6%,血小板计数100l09L仅占1%。多数患者没有彳小可症状和体征,追踪其胎儿、新生儿血小板计数均正常；血常规除血小板减少外余无异常，肝肾功能、凝血功能亦正常；产后血小板计数恢复正常。目前，PAT的病因不明，可能与孕期血液稀释，胎盘循环中血小板破坏过多，激素对巨核细胞生成的抑制有关。国外有文献报道，PAT患者血小板计数多在70109L以上，低于70109L者很少。杨晓畅等3研究资料显示，PAT占妊娠合并血小板减少的62.96%,发生率与其他相关文献报道类似。轻度PAT通常不需特殊处理,但需要严格的随访,定期复查凝血相关指标，当发现病情变化则要进行鉴别诊断或者对严重PAT进行治疗
3、。Greenberg等2报道给予严重PAT的孕妇免疫球蛋白或激素加免疫球蛋白治疗，产后血小板计数恢复正常，新生儿血小板计数均正常，新生儿未发现颅内出血及其他出血现象。国内报道的PAT患者血小板计数大部分50l09L,文献将血小板计数50X109/L作为剖宫产以及内科处理的指标之一。对大多数PAT的孕妇，血小板减少在产后可以自行恢复正常，故不需要输入血小板。有学者认为,血小板输注的指征应该结合血小板数目和患者的出血倾向综合评估决定，对于血小板减少较严重,血小板20l09L以及有出血倾向的患者，可以在分娩当天短时间内输注血小板1012U4o有学者认为，经阴道分娩时胎儿脑部受阴道挤压，可能增加颅内出
4、血的风险，故主张剖宫产5。另有学者认为,可对血小板50X109/L的患者施行剖宫产术。但多数学者认为，在严密观察下的PAT孕妇除非有产科指征，应尽量阴道分娩。因为血小板减少的孕妇面临产道损伤和手术切口的出血，阴道分娩较剖宫产损伤小，故为首选，但在分娩过程中，由于血小板数目减少而阴道壁血运丰富，可能加重阻道壁创面的伤口出血、渗血，故产程中应注意防止产程延长或急产，尽量避免手术助产和软产道损伤，仔细检查，彻底止血。1.2 妊娠合并特发性血，J悔减少性紫痛ITP是一种自身免疫性疾病，属于免疫性血小板减少性紫瘢,是妊娠早期血小板减少最常见的原因，常致妊娠期中重度的血小板减少。目前公认的发生机制是巨噬细
5、胞的Fc受体与附着于血小板膜糖蛋白上的血小板抗体的Fc片段结合，继而血小板被吞噬，尤其是被脾脏所破坏，血小板的寿命缩短，故随孕周增加血小板呈进行性下降的趋势，存在着潜在出血倾向。ITP的发生可能与雌激素有关。临床上ITP有3种诊断途径：原有ITP病史。（2）妊娠期偶然发现血小板计数100X109Lo妊娠期突发出血症状。其确诊主要靠实验室检查，如反复的血小板计数、骨髓象检查、血小板相关免疫球蛋白（PAIgG,抗GP抗体）的测定等。但有学者认为,PAIgG缺乏特异性，且有假阳性和假阴性，其检测结果不能作为确诊ITP的依据，而抗GP抗体升高，对ITP诊断更可靠。母体PAIgG阳性的意义在于其增高值与
6、血小板计数和血小板寿命呈负相关关系，当血小板计数低于50109L时，90%的患者PAIgG检测结果阳性。PAIgG有助于鉴别免疫性与非免疫性血管内减少。虽然骨髓穿刺对于妊娠合并ITP的确诊有意义，但其毕竟是有创伤性的检查，孕妇难以接受。1997年美国血液学会提出用排除法诊断，主要是与在妊娠期间其他原因引起的血小板减少症相鉴别，如获得性贫血、重度子痫前期、严重的产科出血、弥漫性血管内凝血（DIC）、SLE所致的出血等。因此,详细询问病史，仔细进行体格检查及完善相关辅助检查，排除其他原因引起的血小板减少更为重要。妊娠是否会使ITP患者的病情恶化,依然存在不同的意见。有报道显示ITP患者妊娠的流产、
7、早产率不增加6。亦有报道未经治疗的重症ITP患者自发流产率达17%33%,亦可导致胎盘早剥、胎死宫内、分娩期出血、产后出血、产道损伤部位出血、血肿、剖宫产切口出血、血肿等，其产后出血率较正常产妇高5倍。有文献认为妊娠时ITP的加重与用药是否及时有关,未治疗者病死率可高达7%11%,维持和提升血小板计数是改善母儿结局的最重要措施。PAT与ITP是妊娠合并血小板减少的常见原因，两者之间有时不易鉴别。最新的一项研究提示，妊娠28周前出现血小板减少和孕期最初发现血小板减少时的血小板计数50x109/L可以作为ITP诊断的两个独立的非常重要的预测指标。13系统性红斑狼疮SLE是一种多系统多脏器损害并伴多
8、种免疫学指标异常的自身免疫性疾病。SLE好发于育龄期妇女，临床提示和实验证明，性激素与SLE密切相关。大多数学者认为，妊娠与产后可使SLE病情加重，恶化率高达17%-55%,特别是SLE肾型者,且SLE患者妊娠期高血压疾病发生率很高，胎儿丢失率和早产率分别为29%和15%SLE对妊娠的影响主要与狼疮性肾炎(LN)、抗磷脂抗体(APA)改变及低补体血症等引起的胎盘血管机能障碍有关。血液学异常是SLE常见的并发症，主要表现为血细胞减少。文献报道,SLE妊娠妇女贫血的发生率为58.5%,血小板减少的发生率为37.7%o血小板减少的原因复杂，普遍认为抗血小板抗体的存在是血小板减少的主要原因。抗心磷脂抗
9、体(ACA)是引起血小板减少的又一个重要因素。此外，SLE患者常伴有骨髓增生不良和脾功能亢进，亦可导致血小板减少。有回顾性研究分析了50例SLE患者10年临床资料，得出结论：多器官受累符合美国风湿病协会的诊断标准7项、严重贫血、重度蛋白尿、血肌酎升高、弥漫性血管炎、持续低补体血症者的预后较差，而血小板减少对其预后无不良影响刀。大多数学者主张用可的松预防SLE恶化和控制SLE活动,可的松在治疗SLE中的疗效是肯定的，但有一点需注意，分娩时可的松的用量应加大。孕期应尽量避免应用免疫抑制剂如环磷酰胺,因其可导致胎儿畸形和流产。由于SLE孕妇免疫异常产生的自身抗体可以透过胎盘损伤胎儿，新生儿可发生类狼
10、疮综合征或新生儿红斑狼疮（NLE）,临床上以狼疮皮疹、血小板减少为特征。此外，新生儿先天性心脏畸形、阻塞性黄疸、颅内出血的发生率亦增高。1.4 血栓性血小板减少性紫痛TTP为一罕见的微血管血栓-出血综合征，其主要特征为发热、血小板减少性紫瘢、微血管性溶血性贫血、中枢神经系统和肾脏受累等，称为五联征若只有前三者称为三联征。本病病情多数凶险死亡率高达54%,年轻妇女稍多，且好发于育龄期，故可在妊娠期并发9。治疗性流产后几天亦可发病，分娩后尤其易发生，亦有因口服避孕药、子宫切除后而发病者。有学者报告同一家庭几个成员中发生TTP,有一组病例姐妹2人相隔几年发病，均发生于妊娠期。病理检查显示广泛的末梢动
11、脉和毛细血管血栓，几乎累及所有脏器。实验室检查显示：血小板减少，出现红细胞碎片等血管内溶血表现。TTP的发病原因目前尚不清楚，有报道血小板膜GP特异自身抗体的产生是TTP发病的重要环节。多数学者认为根据三联征（微血管病性贫血、血小板减少和精神神经症状）即可诊断TTP。但也有认为必需具备五联征（加发热及肾脏损害）才能诊断10。Cutterman等的诊断标准如下：（1）主要表现：溶血性贫血，末梢血片可见红细胞碎片和异形红细胞。血小板计数100l09L（2）次要表现：发热，体温超过38.3。特征性神经系统症状。肾脏损害，包括血肌酊177mol/L和（或）尿常规检查发现血尿、蛋白尿、管型尿。若有2个主
12、要表现加上任何一个次要表现，诊断即可成立。实验室诊断中100%的病人均有贫血表现,1/3的患者血红蛋白60g/L,血象中变形红细胞及碎片者占95%,并可见球形红细胞。骨髓象显示红细胞系统显著增生，巨核细胞数正常或增高，多数为幼稚巨核细胞，呈成熟障碍。一般无典型DIC的实验室变化。溶血指标的检查显示直接Coombs试验阴性，继发性者少数可呈阳性。脑脊液压力与蛋白质轻度增高，细胞数正常,蛛网膜下腔出血少见。脑电图正常，或有弥漫性双侧皮质异常或局限性节律异常。皮肤活检为最安全的病理诊断方法淤点区1/2病例阳性。骨髓凝块切片60%阳性。尸体解剖病理检查仅44%阳性，故阴性不能排除本病。1.5 病毒感染
13、根据中国医学科学院血液病研究所统计的血液病构成中，血小板减少性紫瘢占出血性疾病的70%左右，其中80%的急性型患者常发生于病毒感染性疾病之后，即病毒感染相关性血小板减少。患者血液中可检测出抗血小板抗体，故被称为自身免疫性血小板减少性紫瘢。目前发现多种病毒与血小板减少性紫瘢的发病有关。其中包括肝炎病毒、EB病毒、风疹病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、巨细胞病毒、HIV、人类微小病毒B19、流行性腮腺炎病毒等。病毒感染引起的血小板减少性紫瘫机制复杂，尚处于研究之中。现在多数学者认为早期病毒感染引起的血小板减少性紫瘢是骨髓抑制的结果，感染晚期引起的血小板减少性紫瘢是由免疫机制所介导。2妊娠合并血小板减少的处
14、理2.1 严密监测对血小板减少孕妇要加强产前监护，积极防治合并症和并发症，预防重度血小板减少所致的出血倾向，至少每2周检查1次血常规，动态观察血小板变化。根据孕龄及血小板计数,血小板计数50l09L,或妊娠早期血小板计数(3O5O)lO9L,无出血倾向者，常不需特殊治疗,可给予维生素B、维生素Cx芦丁、叶酸、铁剂辅助治疗，同时注意预防感染，防止病情恶化。妊娠早期血小板减少伴有出血，尤其是血小板计数30X109/L,应用糖皮质激素疗效不佳者可考虑终止妊娠。血小板计数20X109/L、临床有出血倾向，或妊娠中、晚期血小板计数50l09L时，尤其分娩前或预期有出血危险(如手术、麻醉等)时应积极治疗。
15、2.2 糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗的主要机制是：(1)抑制单核巨噬系统的吞噬作用，延长血小板的寿命。(2)抑制抗体生成，抑制抗原抗体反应，减少血小板的破坏。(3)改善毛细血管的脆性。(4)刺激骨髓造血。糖皮质激素是治疗ITP、SLEx抗磷脂综合征及部分再生障碍性贫皿再障的首选药物。常用剂量泼尼松1mg(kgd),分3次口服；或Iomg,每天3次。使用37d后血小板计数上升，出血停止，以后视病情逐渐减至510mg/d维持量。有资料显示，妊娠期大量长期应用糖皮质激素，可致过期妊娠、胎儿生长受限及对胎儿产生免疫抑制和增加感染、胎膜早破、妊娠期高血压疾病的发生率。但是泼尼松在通过胎盘进入胎儿循环前，
16、87%的有效成分经胎盘内Il-B脱氢酶作用而灭活，所以妊娠期给予一般剂量泼尼松，对胎儿尚属安全。2.3 免疫球蛋白免疫球蛋白可抑制抗体产生及与血小板结合，减少或避免血小板被吞噬，可用于单纯糖皮质激素治疗无效或效果欠佳者以及重度血小板减少有出血倾时。常用剂量:400mg(kgd),连续35d,约75%的患者血小板可上升，50%可达到正常水平，但停药后可有反跳现象。一般患者考虑先用激素，无效者再用大剂量丙种球蛋白，因为二者效果相当，但丙球价格昂贵。如果情况紧急，或单纯激素治疗效果欠佳时，也可考虑二者同时应用。2.4 血小板制剂血小板抗体和人类白细胞抗原(HLA)抗体是血小板输注无效的主要原因，而抗体的产生与输注次数呈正比关系。因此，血小板输注的效果是暂时性的，而且易产生抗血小板抗体，使以后的血小板输注无效。临床上我们根据患者血小板
