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1、1 CRRT的抗凝 2 目录 CRRT过程中的凝血功能过程中的凝血功能 ICU病人的凝血特征病人的凝血特征 CRRT过程中使用的抗凝剂过程中使用的抗凝剂 肝素和枸橼酸盐肝素和枸橼酸盐 抗凝试验抗凝试验 3 引导性问题引导性问题 凝血功能的意义是什么？凝血功能怎样影响CRRT的体外循环回路？在CRRT过程中进行抗凝的目标是什么？理想的抗凝治疗应该是什么样的？什么类型的抗凝剂最常用于CRRT？什么血液化验能够测量抗凝的效果？4 凝血的3个主要步骤使出血停止的生理学过程最后一个步骤（最后一个步骤（3）：纤维蛋白凝块的形成涉及一连串复杂的反映过程和）：纤维蛋白凝块的形成涉及一连串复杂的反映过程和12种
2、不同的化学介质种不同的化学介质（凝血因子）（凝血因子）123 5 CRRT中的凝血与血液相接触的所有异物表面都会启动凝血过程导管导管血液管路血液管路血液过滤器膜血液过滤器膜有效的抗凝有效的抗凝（AC）能够预防血凝块的形成，是）能够预防血凝块的形成，是CRRT治疗的基本要素，可以优化液体和溶质的清治疗的基本要素，可以优化液体和溶质的清除率以及延长过滤器的寿命除率以及延长过滤器的寿命在在ICU内，鉴于病人存在多种疾病，避免出血并内，鉴于病人存在多种疾病，避免出血并发症与保持体外循环回路通畅之间的发症与保持体外循环回路通畅之间的平衡平衡是很是很难实现的难实现的 6 病人的凝血特征对病人进行监测是评估
3、抗凝治疗的基础红细胞比容红细胞比容 成年男性：成年男性：45%52%成年女性：成年女性：37%48%单位全血容积内红细胞的百分比 红细胞比容增加会导致血液黏性增高，这可能会导致通过体外循环回路和过滤器的血流减慢血小板血小板 成年人：成年人：150,000-400,000/mm3ICU内的病人可能存在严重的凝血功能紊乱，存在内的病人可能存在严重的凝血功能紊乱，存在“高凝状态高凝状态”或相反或相反的情况的情况 7 AC=CRRT过程中的抗凝AC的目的是避免体外循环回路凝血，同时把对病人的全身影响降至最低药物治疗：药物治疗：作用于各种凝血因子和凝血级联反应中的各个阶段以防止凝血作用于各种凝血因子和凝
4、血级联反应中的各个阶段以防止凝血常用的药物：常用的药物：肝素和枸橼酸盐肝素和枸橼酸盐全身抗凝：全身抗凝：对体外循环回路和病人同时进行抗凝对体外循环回路和病人同时进行抗凝局部抗凝：局部抗凝：仅对体外循环回路进行抗凝仅对体外循环回路进行抗凝非药物治疗（不太常用）：非药物治疗（不太常用）：盐水冲洗和非血栓形成源性表面盐水冲洗和非血栓形成源性表面.8 理想的AC治疗现有的疗法没有一种能够符合所有这些标准根据病人和医院的条件、个人偏好以及医生对各种疗法的经验进行选择根据病人和医院的条件、个人偏好以及医生对各种疗法的经验进行选择 防止过滤器凝血而没有出血风险防止过滤器凝血而没有出血风险 半衰期（药物的作用
5、持续时间）短半衰期（药物的作用持续时间）短 作用仅限于体外循环回路作用仅限于体外循环回路 易于监测易于监测 没有全身不良反应没有全身不良反应 采用拮抗剂（以抵消抗凝药物的作用）采用拮抗剂（以抵消抗凝药物的作用）9 肝素最初是从肝脏中分离出的（hepar=希腊语中的肝脏）现在仍然广泛用于临床的最古老的药物之一现在仍然广泛用于临床的最古老的药物之一 一种天然存在于血液中的物质一种天然存在于血液中的物质 使一种叫做凝血酶的凝血因子失去活性使一种叫做凝血酶的凝血因子失去活性 充当血液内的抗凝物质充当血液内的抗凝物质 预防血凝块形成和防止已经形成的血凝块增大预防血凝块形成和防止已经形成的血凝块增大 口服
6、应用时无效口服应用时无效 肝素钠注射液来源于牛肺组织肝素钠注射液来源于牛肺组织 10 肝素在CRRT治疗中的应用CRRT中最常用的抗凝剂优点：优点：普及性普及性 价格便宜价格便宜 使用方便使用方便 有大量的使用经验有大量的使用经验 临床医生熟悉临床医生熟悉 半衰期（药物的作用持续时间）短半衰期（药物的作用持续时间）短 使用常规实验室化验进行监测使用常规实验室化验进行监测缺点：缺点：出血风险出血风险 HIT（肝素诱导性血小板减少症）（肝素诱导性血小板减少症）对鱼精蛋白的过敏反应对鱼精蛋白的过敏反应*鱼精蛋白鱼精蛋白 =肝素的拮抗剂，能够抵消肝素的作用肝素的拮抗剂，能够抵消肝素的作用血小板减少症血
7、小板减少症 =血小板的数量减少血小板的数量减少 11 肝素的给药方法最常用的方法是持续性肝素输注 持续性肝素输注持续性肝素输注 对体外循环回路进行肝素冲洗对体外循环回路进行肝素冲洗 推注肝素推注肝素 局部肝素化（不常用）局部肝素化（不常用）肝素输注肝素输注 12 英国血液病学会(BSH)指南 所有使用肝素的患者均应在治疗前测定血小板水平（证据等级：C级IV等）曾在100天之内使用肝素的患者均应测定血小板基线水平，并在开始使用肝素后24小时测定血小板计数（证据等级：C级IV等）所有接受普通肝素的患者，从治疗的第4天到第14天均应当隔日测定血小板计数（证据等级：C级IV等）所有接受低分子肝素治疗的
8、手术患者以及其他患者，从治疗的第4天到第14天均应当每2-4天需测定血小板计数的患者（证据等级：C级IV等）Keeling D,et.al.Br J Haematol.2006;133:259-69 13 英国血液病学会(BSH)指南 如果给予肝素后的第4-14天，患者出现血小板下降50%并且/或者患者出现新的血栓形成或者皮肤过敏，应当考虑HIT的可能。应当及时进行临床评估（证据等级：C级IV等）如果HIT风险评估系统提示HIT可能性大，应当停用肝素。除非患者有明显的禁忌症，否则均应开始全量使用其他的抗凝药物，同时进行试验室检查。（证据等级：C级IV等）Keeling D,et.al.Br J
9、 Haematol.2006;133:259-69 14 局部肝素化 向动脉管路中持续注入普通肝素溶液(500 IU/ml)注入的速度(IU/hr)通过以下公式确定:9 血流量(ml/min)同时持续的向静脉管路注入盐酸鱼精蛋(5 mg/ml)，初始剂量为 1:100 的比例(鱼精蛋白 1 mg/肝素 100 IU)根据动脉管路内aPTT值以及患者动脉管路的aPTT值来调整肝素和鱼精蛋白的输注速度(20%)目标的管路aPTT值当超过55s者 患者 aPTT若低于45 s或者接近于初始值Morabito S,et.al.J Nephrol 2003;16:566-71 15 依诺肝素 滤器前给药
10、，首剂 0.15mg/kg，后续以0.05mg/kg/h速度维持 根据全身抗Xa活性调整计量，全身抗Xa活性应当维持于0.25-0.30IU/ml之间Joannidis M,et.al.Intensive Care Med.2007;33:1571-9 16 枸橼酸盐通过与钙结合促进AC回输管回输管输入管输入管钙输注钙输注直接进入体外循环回路或通过中心静脉导管枸橼酸盐输注枸橼酸盐输注注入液袋内和通过泵输注枸橼酸盐与钙结合枸橼酸盐与钙结合 凝血级联过程的一些步骤要依靠钙，钙的缺乏能够防止凝血凝血级联过程的一些步骤要依靠钙，钙的缺乏能够防止凝血必须在过滤器后输注钙必须在过滤器后输注钙或通过中心静脉
11、导管输注钙以补充从病人体内吸取的钙（防或通过中心静脉导管输注钙以补充从病人体内吸取的钙（防止心律不齐）止心律不齐）17 枸橼酸盐在CRRT中的使用优点：优点：抗凝作用局限于体外循环回路抗凝作用局限于体外循环回路 出血风险降低出血风险降低 不会导致血小板减少症不会导致血小板减少症 过滤器的使用寿命可能延长过滤器的使用寿命可能延长缺点：缺点：劳动密集型劳动密集型 枸橼酸会代谢为碳酸氢盐枸橼酸会代谢为碳酸氢盐（代谢性碱中毒的风险）枸橼酸盐内的高钠负荷枸橼酸盐内的高钠负荷 高钠血症风险高钠血症风险 枸橼酸盐中毒枸橼酸盐中毒（如果它没有被代谢的话）需要密切监测钙离子浓度、需要密切监测钙离子浓度、pHpH
12、和电解质和电解质 18 个体化溶液配置 Mehta法Mehta RL.Kidney Int 1990;3838:976-81置换液0.9%SalineBlood Pump滤器滤器动脉端动脉端超滤液静脉端静脉端钙输入1mEq/ml 40ml/h透析液 Na 117,Cl 122.5,K 4,Mg 1.5,2.5%葡萄糖 1000ml/h125 ml/min枸橼酸 4%枸橼酸三钠 170ml/h 19 个体化溶液配置 Palsson&Niles法Palsson R,Niles JL.Kidney Int 1999;55:1991-7滤器滤器血泵动脉端动脉端超滤液置换液枸橼酸三钠 13.3mM,Mg
13、Cl2 0.75mM,0.2%葡萄糖静脉端静脉端钙输入5.6mEq/h 20 个体化溶液配置 Kutsogiannis法Kutsogiannis DJ,et.al.AJKD 2000;3535:802-11置换液Na 110,Cl 110,Mg 0.75,NaHCO3 16.7-50Blood Pump滤器滤器动脉端动脉端超滤液静脉端静脉端钙输入3.1 mmol/h透析液 Na 110,Cl 110,Mg 0.75,NaHCO3 16.7-50125 ml/min枸橼酸 3.9%枸橼酸三钠 90ml溶解于5%葡萄糖液内输入速度190ml/h(25mmol/h)21 0.67%枸橼酸Tolwan
14、i AJ,et.al.Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:7987 22 0.5%枸橼酸Tolwani AJ,et.al.Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:7987 23 抗凝试验当使用肝素作为当使用肝素作为AC时检测：时检测：部分凝血活酶时间（部分凝血活酶时间（APPT或或PPT）成年人：3545秒活化的凝血时间（活化的凝血时间（ACT）成年人：75105秒在在CRRT过程中，过程中，PTT数值应该保持在正常值的至少数值应该保持在正常值的至少1.52倍倍当使用枸橼酸盐作为当使用枸橼酸盐作为AC时检测：时检测：离子钙离子钙 成年人：离子钙 0.91
15、.20 mmol/L（不与蛋白质结合的（不与蛋白质结合的“游离游离”钙）钙）24 选择其他的抗凝药物Selleng K,.al.Crit Care Med.2007;35:1165-76 肾脏损害肝脏损害多器官功能不全服用避孕药或者HIT病史阿加曲班达那肝素(比伐芦定)(来匹卢定)达那肝素来匹卢定(比伐芦定)(阿加曲班)达那肝素(比伐芦定)(来匹卢定/阿加曲班)达那肝素*磺达肝素来匹卢定地西卢定许多许多ICUICU患者患者需要的其他抗凝药物的剂量较制药商推荐剂量要低。需要的其他抗凝药物的剂量较制药商推荐剂量要低。25 负荷量维持量普通肝素200-5000IU5-20I U/kg/h那屈肝素,达
16、肝素15-25 IU/Kg5 IU/kg/h伊诺肝素0.15mg/kg0.05 mg/kg/h达那肝素750U1-2 U/kg/h璜达肝癸钠(磺达肝素)如使用普通肝素/低分子肝素，则不需要负荷量1-2天用 1.25mg/h，后增加为2.5mg/dr-水蛭素无负荷量0.005-0.01mg/kg/h,初始剂量为1-2d 0.005mg/kg/h 或0.002g/kg的间歇性弹丸给药，后增加至Agatroban150mcg/kg0.5-2mcg/kg/min硫酸皮肤素150mg15mg/h萘莫司他无负荷量0.1-0.5mg/kg/h枸橼酸无负荷量多种不同方案Oudemans-van Straaten HM,et.al.Intensive Care Med 2006;32:188-202 26 全球抗凝方案概况全球抗凝方案概况Uchino S,et.al.Intensive Care Med.2007;33:1563-70 普通肝素42.9%枸橼酸盐9.9%甲磺酸萘莫司他6.1%低分子肝素4.4%前列环素1.1%水蛭素0.9%肝素-鱼精蛋白0.6%其他方案0.3%联合0.7%无抗凝剂33.1
