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1、Medicinal Chemistry第五章 镇静催眠药n镇静催眠药（Sedative-hypnotics）、抗癫痫(Antiepileptics)抗精神失常药(Antipsychotics)均为中枢神经系统抑制剂。n我们在这章里只学习镇静催眠药第五章 镇静催眠药第五章 镇静催眠药n临床常用的镇静催眠药按化学结构分主要为 n 苯二氮卓类n 巴比妥类n 氨基甲酸酯类。第五章镇静催眠药一、苯二氮卓类n苯二氮卓类药物为苯二氮卓类药物为发展起来发展起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药，同时还有的一类镇静、催眠、抗焦虑药，同时还有中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。由于其中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。由于其毒副作用
2、小。毒副作用小。目前已取代其他药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。1。具有由一个苯环和一具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓拼合而成的苯二氮卓 母核。母核。654321NNO1234567891.苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines第五章镇静催眠药一、苯二氮卓类（一）发展及结构（一）发展及结构类型类型这类药物中最早发现这类药物中最早发现的是氯氮卓的是氯氮卓（Chordiazepoxide,利眠宁，利眠宁，Librium）1960年用于临床。年用于临床。P115。NNClNHCH3ODiazepam第五章镇静催眠药一、苯二氮卓类
3、n进一步研究发现氯氮卓进一步研究发现氯氮卓分子中的脒基和氮上氧分子中的脒基和氮上氧不是必须的活性点位，不是必须的活性点位，于是制得同型药物地西于是制得同型药物地西泮（泮（Diazepam,Diazepam,安定，安定，ValiumValium）可以治疗神经）可以治疗神经官能症如紧张、焦虑和官能症如紧张、焦虑和失眠，也是控制癫痫持失眠，也是控制癫痫持续状态的续状态的地西泮 R1=CH3 R2=HDiazepam R3=H R4=Cl R2NNR3R412O345897623456ABCR1ONNClNHCH3OR1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮地西泮 HHHNO2O硝西泮硝西泮H
4、HClNO2O氯硝西泮氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮氟西泮CH3HFClO氟地西泮氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮氟托西泮HOHHClO奥沙西泮奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮替马西泮HOHClClO劳拉西泮劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮夸西泮 NNR4R1XR2R3合成了许多同型物和类似物，合成了许多同型物和类似物，发展了一类发展了一类1，4-苯二氮卓苯二氮卓-2-酮酮类镇静催眠药物。类镇静催眠药物。NNR4R1XR2R3同型的还有阿普唑仑、三唑仑等同型的还有阿普唑仑、三唑仑等。NNNNClR2R1n临床上最常用的镇静临床上最常用的镇静催 眠 药催 眠 药
5、艾 司 唑 仑艾 司 唑 仑（Estazolam,舒乐安舒乐安定），活性比一般苯定），活性比一般苯二氮卓类药物强，用二氮卓类药物强，用药剂量小。药剂量小。NR1NNR2NCl R1 R2艾司唑仑艾司唑仑 H H（一）苯二氮卓类药物的发展及结构类型（一）苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4）以噻吩代替苯环，保留安定作用以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑BrotizolamNNClH3CSRNN（一（一).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5）在在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强位上拼合咪唑环，起效快，作用
6、短，碱性较强咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑氯普唑仑LoprazolamNNClFNCH3NNO2NClONCHNNCH3（一（一).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6）在在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁噁唑仑唑仑OxazolamHFBrH卤卤噁噁唑仑唑仑HaloxazolamHClClH氯氯噁噁唑仑唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑氟他唑仑FlutazolamOR1NONR4R3R2苯二氮卓类
7、药物的结构类型苯二氮卓类药物的结构类型CBANCH3NNClFNNNClR2R1N987654321NN123456R2NNR3R4OOR1NNR4R1XR2R3SRH3CNNClNNn大脑皮层中有特殊的苯二氮卓类受体（BZR）存在，苯二氮卓类受体（BZR）与GABA受体分布基本一致。nGABA受体与Cl-通道偶联，GABA（r-氨基丁酸中枢神经的抑制性递质）受体激动时Cl-通道开放数目增多，Cl-进入细胞内数量增加，产生超极化，减少中枢内某些重要神经原的放电，引起中枢神经系统的抑制作用。n苯二氮卓类药物过作用于BZR这一特殊受体时，使得GABA更加容易打开Cl-通道，产生了镇静、催眠、抗焦虑
8、、抗惊厥和中枢性肌松等药理作用第五章 镇静催眠药一、苯二氮卓类（三）苯二氮卓类的构效关系nA环：环：1）A环为芳环，并合一个氢环为芳环，并合一个氢化的化的5-苯基苯基1，4-二氮卓环二氮卓环.。R2NNR3R412O345897623456ABCR1O2）在）在7位引入吸电子基，活位引入吸电子基，活性增强，其次序为性增强，其次序为 NO2BrCF3Cl，在在6、8或或9位引入这些取代基位引入这些取代基则活性降低。苯环被其他芳则活性降低。苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性仍有较好活性基本结构为：基本结构为：1，3-二氢二氢-5-苯基苯基-2H-1，4-苯二氮
9、卓苯二氮卓-2-酮。酮。nB B 环；环；n3 3）具）具7 7元亚胺元亚胺-内酰胺结构内酰胺结构的的B B环是产生药理作用的必环是产生药理作用的必要结构要结构1 1位位N N上引入甲基上引入甲基可增强活性，可增强活性，此甲基被代谢脱去，仍保留此甲基被代谢脱去，仍保留活性，活性，3 3位的一个位的一个H H 原子原子可被羟基取可被羟基取代代.，活性略有下降，但毒性，活性略有下降，但毒性很低；很低；4-54-5位双键饱和活性降位双键饱和活性降低。低。1,21,2位或位或4,5位拼合杂环位拼合杂环并入并入杂环杂环可增加活性可增加活性 R2NNR3R412O345897623456ABCR1On4
10、4）5-5-苯基的苯基的22位引入体积位引入体积小的吸电子基团如小的吸电子基团如ClCl、F F可可增加活性。增加活性。n稳定性稳定性n1 1，2 2位的酰胺键和位的酰胺键和4 4，5 5位的位的亚胺键，在酸性条件下易水亚胺键，在酸性条件下易水解开环，是这类药物不稳定解开环，是这类药物不稳定的因素，因此的因素，因此1 1，2 2位并合杂位并合杂环的药物如艾司唑仑较稳定，环的药物如艾司唑仑较稳定，活性强。活性强。R2NNR3R412O345897623456ABCR1O镇静催眠药为哪一类镇静催眠药为哪一类?请写出地西泮的化学结构式请写出地西泮的化学结构式,及英文名称及英文名称.CH3NNClOD
11、iazepam第五章 镇静催眠药一、苯二氮卓类n（四）苯二氮卓类的体内代谢 R2NNR3R412O345897623456ABCR1OOHOH1-位去甲基化位去甲基化，3位羟基化位羟基化、苯环酚羟基化，苯环酚羟基化，1，2位开环等代谢途径位开环等代谢途径空气中稳定空气中稳定在酸或碱中加热会发生在酸或碱中加热会发生1 1，2 2和和4 4，5 5位的水解反应位的水解反应NNCH3ClOH+H+OH-NNHCH3ClCOOHCNHCH3ClO+H2NCH2COOHCNCH3COH2NClO水解产物水解产物:2-甲氨基甲氨基-5-氯氯-二苯酮二苯酮和和甘氨酸甘氨酸。n注意注意:去甲安定类如去甲安定类
12、如硝西泮、奥沙西泮硝西泮、奥沙西泮水水解产物具有芳伯氨基，经重氮化后与解产物具有芳伯氨基，经重氮化后与-萘酚偶合，生成橙色的偶氮化合物，可供萘酚偶合，生成橙色的偶氮化合物，可供鉴别，并可区分鉴别，并可区分1 1位无甲基的苯二氮卓类位无甲基的苯二氮卓类药物。药物。n如地西泮与硝西泮的鉴别如地西泮与硝西泮的鉴别地西泮地西泮又名安定又名安定Diazepam口服后，胃液中口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道位水解开环；肠道内又闭环成原药。内又闭环成原药。1位去甲基及位去甲基及3位羟基化的位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性代谢产物奥沙西泮仍有活性NNOCH3Cl OHChemical name of D
13、iazepam NNOCH3Cl1234567893H-or 1H-1,4-Benzodiazepine54321NNNN1234554321NN1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-7-氯氯-1，3-二氢二氢-1-甲基甲基-5-苯基苯基-2H-1，4-苯苯二氮卓二氮卓-2-酮酮（7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodizepin-2-one）n合成 NOCl(CH3)2SO4CH3C6H5NOClCH3+CH3SO4Fe,HClEtOHCl
14、NHCH3OClCH3COClC6H12ClNCOClOCH3(CH2)6N4HClCH3OHNNOCH3Cl 3-苯苯-5-氯恩呢氯恩呢1-甲基甲基-3-苯基苯基-5-氯恩呢甲磺酸盐氯恩呢甲磺酸盐2-甲氨基甲氨基-5-氯二苯甲酮氯二苯甲酮二、二、巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates1)结构结构2)分类分类3)构效关系构效关系4)体内代谢体内代谢5)理化通性理化通性6)代表药物：苯巴比妥代表药物：苯巴比妥n二、巴比妥类n（一）巴比妥类药物的结构和分类n巴比妥类药物为丙二酰脲的衍生物，结构上属于丙二酰脲类。n丙二酰脲即巴比妥酸，系由丙二酸酯与脲缩合而成的环状酰胺。n n 巴比妥酸N
15、NOOHHO二、巴比妥类药物（一）巴比妥类药物的结构和分类NNOXR1R2HHO12345n不同的取代基作用时间及起效快慢不同，通常按作用时间将其分为四种类型：n长时间（4-12h），n中时间（2-8h），n短时间（1-4小时）n超短时（1h左右）。巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（1）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 巴比妥巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫 苯巴比妥苯巴比妥Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗
16、癫痫 NHNOOOR1R2R3巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（2）名称名称 R1 R2 R3 X作用作用时间时间 用途用途 异戊巴比妥异戊巴比妥Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 环己巴比妥环己巴比妥Cyclobarbital C2H5 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠催眠 NHNOOOR1R2R3巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（3）名称名称 R1 R2 R3 X 作用作用时间时间 用途用途 司可巴比妥司可巴比妥Secobarbital CH2CH=CH2 H O 短效短效 1-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 戊巴比妥戊巴比妥Pentobarbital C2H5 H O 短效短效 2-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 CH(CH2)2CH3CH3CH(CH2)2CH3CH3NHNOOOR1R2R3巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（4）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 海索比妥海索比妥Hexobarbital CH3
