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1、验证的相关知识液体制剂车间工艺验证总 结清洁验证概 述验证的定义 98版GMP定义:证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。新版GMP定义:证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。验证 验证的目的:证明系统能达到预期要求(如符合GMP要求、设备性能要求、产品稳定性要求等)。验证的内容:(GMP第57条)药品生产验证应包括厂房、设施、设备的DQ、IQ、OQ、PQ以及产品验证(新版GMP称工艺验证PV)。再验证 再验证的情况:(GMP第58条)产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质
2、量的主要因素,如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时,以及生产一定周期后,应进行再验证。(新版GMP第161条)原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境(或厂房)、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时,应进行确认或验证,必要时还应经药品监督管理部门批准。再验证周期验证的分类 按时间分:前验证 同步验证 回顾性验证 再验证 按性质分:厂房、设施验证 设备验证 工艺验证 系统验证 清洁验证 工艺验证总 结清洁验证概 述清洁验证 目的:防止发生可能改变药品质量、使其安全性、均一性、浓度、纯度达不到规定要求的事故或污染。污染物类别:原料的活性成分及其降解产物 清洁剂
3、微生物 热原 不溶性微粒清洁 机理:机械作用 去污 溶解药物残留 化学反应 清洁介质:常用的是水、有机溶媒 选择原则 A溶解性B环保C安全D成本 清洁剂 清洁剂分多组分和单组分 分类:碱性清洁剂 酸性清洁剂 中性清洁剂 有机溶媒(碳氢化合物)酶 氧化剂【次氯酸盐】(蛋白质沉淀)同时考虑:浓度、用量、温度、作用时间、清洁程序等 注意:制定残留量参考清洁程序 清洁压力 清洁时间 清洁剂用量 清洁步骤 4个时间限定清洁验证 目的:测试清洁后能够清除活性残留 活性残留的限度可以接受 该清洁程序稳定可靠 4个阶段:选定清洁方法,制定清洁规程 制定验证方案(参照物、取样方法、检测方法、合格标准)实施验证,
4、获取数据,评价及结论 监控及再验证清洁验证的时机 最初验证 新增生产品种 换品种生产(清洁确认)清洁程序改变 清洁剂改变 清洁设备改变 操作者差异 设备维修保养后 停产后重新开工前 生产区被污染等检测对象 前批药物残留 清洁剂残留 微生物限度 热原 不溶性微粒清洁产品与设备分组 目的 产品分组:A将配方相似的产品归为一组(溶解度最低的产品、药效最强的产品、最难清洗的产品)B将清洁剂相似的产品归为一组(最易检测的成分、含量最高的成分、毒性最强的成分)设备分组:把功能及加工剂型相近的设备归为一组。残留物限度的确定 目检无可见残留物1.0-4.0g/cm2 分析方法客观能达到的能力浓度的百万之一 生
5、物活性的限度正常剂量的千分之一残留物限度的取样 残留物在设备表面的分布 取样点的选择(易操作、不污染)常用方法:最终淋洗水取样 表面擦拭法取样最终淋洗水取样 优点:可以覆盖设备整个内表面 可以达到擦拭法不易接近的部位 缺点:残留物不溶于水 残留物吸附在设备表面 设备死角残留物浓度过高 淋洗水的用量无法确定最终淋洗水取样 检测项目及标准:残留物浓度:参考物质含量10mg/L 微生物限度:同注射用水,10CFU/100ml 不溶性微粒:25m的不溶性微粒3粒/ml;10m的不溶性微粒25粒/ml缺点:残留物不溶于水 残留物吸附在设备表面 设备死角残留物浓度过高 淋洗水的用量无法确定表面擦拭法取样
6、优点:对较难清洁的部位取样可验证最差条件 根据参照物性质选择溶媒(水或有机溶媒)缺点:擦拭的部位较局限,无法代表设备整体水平(广角与死角)擦拭易造成二次污染 残留物限度的检测分析方法优点缺点HPLC高度特异性中至高度灵敏,可定量分析时间长,成本高TLC高度特异性中至高度灵敏,可定量肉眼终点,非定量化,样品准备时间长UV中至高度特异性高度灵敏,可做筛选方法不能定量化TOC范围广、低量检测;有联机能力,样品准备时间最短,快速非特异性,只适用于水溶性样品联酶免疫吸附法对生物制品有特异性,非常灵敏度样品周期长,非常昂贵,劳动强度大,有变性蛋白问题电泳对生物制品有特异性,中等灵敏度换样品所需时间长,非常
7、昂贵,劳动强度大,有变性蛋白问题pH有联机能力,成本低,快速非特异性,限于水溶性样品,只对清洁剂有用,灵敏度有限电导率有联机能力,成本低,快速非特异性,有限灵敏度肉眼检测直接得出结果,通常用于一般筛选不能定量化,主观性工艺验证总 结清洁验证概 述工艺验证 前提:设备确认、系统确认 与设备确认同步,重在产品验证 工艺验证 就是建立一套文件化的系统,确保某具体的工艺能够稳定的生产出符合预设标准和质量的产品。工艺验证 目的:为系统控制提供文件化证据 评价生产方法 保证工艺/产品达到标准 保证可靠性 保证产品均一/均匀工艺验证 前提条件:空气净化系统、水系统、公用工程系统已确认合格 生产设备已完成仪器
8、的校正、安装确认与运行确认 检验方法已通过验证 原辅料、内包材、外包材供应商已经过质量审计 人员已经过相关培训 标准规程和操作过程(工艺)已建立工艺验证 验证内容:验证目的 验证工艺条件 工艺描述和关键工艺参数 验证计划 取样计划和可接受标准 验证前培训 验证结果 偏差 附件 验证报告 验证报告批准书验证的关键点 厂房及公用工程系统 纯化水系统:供水能力及水质 注射用水系统:化学、微生物、热原及不溶性微粒 净化空调系统和厂房:洁净度、压差、换气次数、温湿度、气流方向 氮气系统:纯度、微生物、无油性 压缩空气系统:微生物、压力、无油性验证的关键点 生产设备 洗瓶机:洗瓶效果(不溶性微粒、微生物、热原)胶塞清洗:洗塞效果(不溶性微粒、微生物、热原)计量仪表:天平、地磅、压力表等定期校正 配制罐:升降温速度、搅拌效果、喷淋清洗效果 过滤设备:过滤效果(不溶性微粒)、除菌能力、完好性检查 灌装机:装量稳定性、灌装速度、充氮/抽真空性能 轧盖机:产品密封性 灭菌柜:热分布(冷点)、热穿透、灭菌参数(压力、温度、时间)灯检仪:照度 贴标机:标签计数能力、批号打印效果验证的关键点 人员 操作人员:培训+操作上岗证 管理人员:培训+质检员上岗证验证的关键点 工艺过程 设备验证包括安装确认、运行确认、性能确认和产品验证(即模拟生产和试生产)工艺日常监控及再验证工艺验证总 结清洁验证概 述