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1、 3.1 药物的转运药物的转运3.2 药物的体内过程药物的体内过程3.3 药代动力学的一些基本概念药代动力学的一些基本概念 第三章 药物代谢动力学 药物在体内的过程是机体对药物的处置药物在体内的过程是机体对药物的处置（disposition）过程。）过程。从理论上，药物的处置又可以概括为药物从理论上，药物的处置又可以概括为药物的转运和药物的转化。的转运和药物的转化。吸收、分布、排泄属于转运；代谢属于转吸收、分布、排泄属于转运；代谢属于转化。化。l药物的跨膜转运（药物的跨膜转运（transmembrane transport）或药物的转运）或药物的转运（transport）l药物的转运大致可以分
2、为两种方式：被动转运和主动转运药物的转运大致可以分为两种方式：被动转运和主动转运 l3.1.1 被动转运被动转运 又称下山转运或顺梯度转运。又称下山转运或顺梯度转运。图图3-2 药物转运的基本模式图药物转运的基本模式图 图图3-3 溶液溶液pH对弱酸性药物解离度的影响对弱酸性药物解离度的影响 图图3-4 常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pKa值，弱酸性值，弱酸性药物的解离可随药物的解离可随pH值的升高而增加；弱碱性药物的解离可随值的升高而增加；弱碱性药物的解离可随pH值的降低而增加值的降低而增加 图图3-5 弱酸性药物（弱酸性药物（pKa=3.4，左）或弱碱性药
3、物（，左）或弱碱性药物（pKa=8.4，右），右）在胃、血浆及尿液中的解离情况示意图在胃、血浆及尿液中的解离情况示意图 l3.1.2 主动转运主动转运l主动转运（主动转运（active transport）药物自进入机体至离开机体，可分为几个过程，即吸收药物自进入机体至离开机体，可分为几个过程，即吸收（absorption）、分布（）、分布（distribution）、代谢（）、代谢（metabolism）和排泄（和排泄（excretion），又简称为），又简称为ADME系统（图系统（图3-6）。药物的体内过程主要包括：药物的体内过程主要包括：l药物从用药后进入机体到离开机体可经历吸收、分布、
4、代谢药物从用药后进入机体到离开机体可经历吸收、分布、代谢和排泄，并由此形成药物在体内的量随时间的推移而消长和排泄，并由此形成药物在体内的量随时间的推移而消长l药物的上述过程是由于它在体内的转运和转化而产生的药物的上述过程是由于它在体内的转运和转化而产生的l药物转运的本质是药物的跨膜运动；有主动和被动两种形式；药物转运的本质是药物的跨膜运动；有主动和被动两种形式；常用的药物多属后者。常用的药物多属后者。l被动转运属于物理性扩散被动转运属于物理性扩散l影响被动转运的因素有药物的理化性质和体液的影响被动转运的因素有药物的理化性质和体液的pH（通过药（通过药物的解离度而发生）物的解离度而发生）l吸收是
5、指药物从用药部位向血液循环中转运的吸收是指药物从用药部位向血液循环中转运的过程。过程。l给药途径与药物吸收的关系给药途径与药物吸收的关系 l各种给药途径在吸收方面均具有不同的特点。各种给药途径在吸收方面均具有不同的特点。l图图3-7 口服、舌下、直肠、吸入用药后与首过口服、舌下、直肠、吸入用药后与首过效应的关系示意图效应的关系示意图 药物在血浆中或组织中可与蛋白质结合药物在血浆中或组织中可与蛋白质结合（binding）成结合型的药物（）成结合型的药物（bound drug），），未被结合的药物称为自由型药物（未被结合的药物称为自由型药物（free drug）。）。药物与血浆蛋白结合的特点药物与
6、血浆蛋白结合的特点l疏松、可逆疏松、可逆l影响转运、药理活性（暂时）影响转运、药理活性（暂时）l结合率因药而异结合率因药而异l药物之间的竞争和排挤药物之间的竞争和排挤l药物相互作用方式之一，可影响药效强度药物相互作用方式之一，可影响药效强度 l分布是药物从血液向组织、细胞间液和细胞内分布是药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。液转运的过程。l机体的各种屏障，如血脑屏障（机体的各种屏障，如血脑屏障（blood-brain-barrier）、胎盘屏障（）、胎盘屏障（placental barrier）等，）等，它们可影响药物的分布。它们可影响药物的分布。l药物在机体的影响下，可以发生化学
7、结构的改变，即药药物在机体的影响下，可以发生化学结构的改变，即药物的转化（物的转化（transformation）或称生物转化）或称生物转化（biotransformation），又称药物代谢（），又称药物代谢（metabolism）。）。药物在体内的转化可分为两个步骤：药物在体内的转化可分为两个步骤：第一步骤为在酶的催化下进行氧化、还原或水解等。第一步骤为在酶的催化下进行氧化、还原或水解等。第二步骤为与体内的某些物质（如葡萄糖醛酸、甘第二步骤为与体内的某些物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）结合或甲基化、乙酰化氨酸、硫酸等）结合或甲基化、乙酰化。表表3-1 药物的第一步骤转化药物的第一步骤转
8、化 l药物转化有赖于酶的催化。体内有两类转化的催化酶：药物转化有赖于酶的催化。体内有两类转化的催化酶：专一性酶和非专一性酶。专一性酶有乙酰胆碱酯酶、单专一性酶和非专一性酶。专一性酶有乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶等，它们能分别转化乙酰胆碱和单胺类药物；胺氧化酶等，它们能分别转化乙酰胆碱和单胺类药物；非专一性酶为肝脏微粒体混合功能酶系统非专一性酶为肝脏微粒体混合功能酶系统 l表表3-2 可被可被P-450代谢的常用药物代谢的常用药物 l酶系统对药物进行代谢的过程见图酶系统对药物进行代谢的过程见图3-8。l表表3-3 酶诱导剂及酶抑制剂及酶抑制与药物的相互影酶诱导剂及酶抑制剂及酶抑制与药物的相互影响举例
9、响举例 l细胞色素细胞色素P-450（肝药酶）系统特点（肝药酶）系统特点成员：成员：P-450，NADPH等等功能：氧化、还原药物功能：氧化、还原药物活性个体差异大活性个体差异大超家族超家族酶诱导剂、酶抑剂酶诱导剂、酶抑剂 药物相互作用方式之一药物相互作用方式之一 l排泄是药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排泄是药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。排出体外的转运过程。l排泄是大多数药物自机体消除的重要方式。排泄是大多数药物自机体消除的重要方式。l一、一、药物从肾脏排泄的特点药物从肾脏排泄的特点 药物从肾脏排泄的过程有：药物从肾脏排泄的过程有：经肾小球滤过的
10、药物经肾小管再吸收后，将剩下的药物排经肾小球滤过的药物经肾小管再吸收后，将剩下的药物排出，这属于被动转运；药物经近曲或远曲小管分泌到肾出，这属于被动转运；药物经近曲或远曲小管分泌到肾小管而排出。这属于主动转运（小管而排出。这属于主动转运（图图3-9，3-10）。）。l二、二、药物从胆汁排泄的特点药物从胆汁排泄的特点 某些药物经肝脏生物转化成为某些药物经肝脏生物转化成为极性高的水溶性代谢物后，向胆管分泌。自胆汁排进十二极性高的水溶性代谢物后，向胆管分泌。自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环指肠的结合型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环（hepatoenteral
11、circulation）或肠肝循环（）或肠肝循环（图图3-11），并使），并使药物作用明显延长。药物作用明显延长。l三、药物从三、药物从其他其他排泄途径排泄的特点排泄途径排泄的特点 l3.3.1 时量曲线时量曲线 图图3-12 时量曲线时量曲线 l3.3.2药物的转运速率及速率常数药物的转运速率及速率常数 l一、被动转运一、被动转运 可用下列公式表达（参阅可用下列公式表达（参阅图图3-13）l二、主动转运二、主动转运 l常用米氏（常用米氏（Michaelis-Menten）方程式描述）方程式描述 l图图3-14 一级动力学（左）及零级动力学（右）的时一级动力学（左）及零级动力学（右）的时量（消
12、除）曲线量（消除）曲线 XCCKSDdtdCh1CKCVdtdCmmaxl用药后，进入血液循环的药物，由于分布、代用药后，进入血液循环的药物，由于分布、代谢和排泄过程可使血药浓度衰减，这就是药物谢和排泄过程可使血药浓度衰减，这就是药物自血浆的消除（自血浆的消除（elimination）。）。l绝大多数药物的消除动力学均为一级消除动力绝大多数药物的消除动力学均为一级消除动力学，即血浆中的药物浓度每隔一定时间降到原学，即血浆中的药物浓度每隔一定时间降到原药物浓度的一定比例，又称定比消除。药物浓度的一定比例，又称定比消除。l药物的转化虽需酶参与且耗能，从理论上讲，药物的转化虽需酶参与且耗能，从理论上
13、讲，其消除速率属零级动力学，即药物浓度每隔一其消除速率属零级动力学，即药物浓度每隔一定时间降低恒定数量，又称定量消除。定时间降低恒定数量，又称定量消除。l消除速率常数（消除速率常数（k）是药物的重要药物代谢动力）是药物的重要药物代谢动力学参数之一。学参数之一。l一般是指血浆半衰期（一般是指血浆半衰期（half-life，t1/2），即血），即血浆药物浓度下降一半所需的时间浆药物浓度下降一半所需的时间。l按一级动力学消除的药物的按一级动力学消除的药物的t1/2与消除速率与消除速率 常数（常数（k）的关系为）的关系为 l按零级动力学消除的药物其按零级动力学消除的药物其t1/2可随药物血浆可随药物血
14、浆浓度而有所改变，其浓度而有所改变，其t1/2与与k的关系为的关系为 2/12/1693.0693.0tkkt或kCtVCt02/1max02/15.05.0或l图图3-15 一室模型和二室模型示意图一室模型和二室模型示意图 l表观分布容积（表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd）是理论上或计算所得的表示）是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积（以药物应占有体液容积（以L或或L/kg表示）表示）l图图3-16 多次给药时的时量曲线多次给药时的时量曲线 返回返回返回返回返回 返返回回图图3-6 药物的体内过程示意图药物的体内过程示意图图图3-7 口
15、服、舌下、直肠、吸入用药后口服、舌下、直肠、吸入用药后 与首过效应的关系示意图与首过效应的关系示意图 返回返回l图图3-8 肝脏微粒体肝脏微粒体混合功能酶系统的混合功能酶系统的主要组成和对药物主要组成和对药物代谢示意图代谢示意图l药物与药物与P-450（Fe3+）结合；）结合；lP-450（Fe3+）被活化成被活化成P-450（Fe2+）；）；l与与O2结合；结合；l药物被氧化及药物被氧化及P-450（Fe2+）失活）失活返回返回图图3-9 药物自肾脏排泄过程的示意图药物自肾脏排泄过程的示意图 返回返回返回图图3-11 药物的肝肠循环示意图药物的肝肠循环示意图 返回返回返回返回返回SS=O反应
16、类型结构改变药物举例氧化依赖于P-450的氧化芳香族羟化普萘洛尔、苯巴比妥、苯妥英、保泰松、华法林烷基烃化RCH2CH3RCH2CH2OHRCHCH3|OH异戊巴比妥、保泰松、氯磺丙脲、格鲁米特、甲丙氨酯S-氧化R2R2R1R1西咪替丁、硫利达嗪、氯丙嗪N-氧化RNH2RNHOH双氯苯丁胺脱氨氧化OH|NCHCH3RCCH3RCOCH3+NH3|NH2NH2O地西泮非依赖P-450的氧化单胺氧化酶RCH2NH2RCOOH+NH3肾上腺素还原硝基还原RNO2RNORNHOHRNH2氯霉素、硝西泮羰基还原PCRRCP|OOH美替拉酮、美沙酮、纳洛酮水解酯键水解R1COOR2R1COOH+R2OH普鲁卡因、琥珀胆碱、阿司匹林酰键水解RCONHR1RCOOH+R1NH2普鲁卡因、利多卡因RRROOHP-450药物药物CPY1A1茶碱茶碱CPY1A2咖啡因、昂丹司琼、对乙酰氨基酚、茶碱咖啡因、昂丹司琼、对乙酰氨基酚、茶碱CPY2A6甲氧氟烷甲氧氟烷CPY2C8紫杉醇紫杉醇CPY2C9布洛芬、甲芬那酸、苯妥英、甲苯磺丁脲、华法林布洛芬、甲芬那酸、苯妥英、甲苯磺丁脲、华法林CPY2C19奥美拉唑奥美
