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1、概念概念v缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)ischemiainjury 组织器组织器官缺血官缺血结构受损结构受损功能障碍功能障碍结构修复结构修复功能恢复功能恢复恢复血恢复血流灌注流灌注概念概念v缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)ischemiainjury 组织器组织器官缺血官缺血结构受损结构受损功能障碍功能障碍结构功能结构功能损伤加重损伤加重恢复血恢复血流灌注流灌注reperfusion injury 概念概念v缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤 (ischemia-reperfus
2、ion injury)缺血的组织器官恢复血液灌注后，损缺血的组织器官恢复血液灌注后，损伤不但没恢复反而进一步加重的现象伤不但没恢复反而进一步加重的现象概念概念v缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)缺血缺血的组织器官的组织器官恢复血液灌注后恢复血液灌注后，损损伤不但没恢复反而伤不但没恢复反而进一步加重进一步加重的现象的现象*反常现象反常现象v氧反常氧反常（oxygen paradox）低氧液低氧液损伤损伤灌流灌流含氧液灌流含氧液灌流损伤加重损伤加重v钙反常钙反常（calcium paradox）无钙液无钙液损伤损伤灌流灌流富钙液灌流富钙液灌流
3、损伤加重损伤加重vpH反常反常（pH paradox）迅速纠正缺血迅速纠正缺血组织的酸中毒组织的酸中毒组织损组织损伤加重伤加重概念概念v ischemia-reperfusion injuryv pH paradoxv oxygen paradoxv calcium paradox原因及条件原因及条件休克和休克和DIC时疏通微循环时疏通微循环心脏骤停后的心、肺、脑复苏心脏骤停后的心、肺、脑复苏体外循环下心脏手术体外循环下心脏手术器官移植及断肢再植器官移植及断肢再植冠状动脉阻塞后再通冠状动脉阻塞后再通动脉搭桥术、溶栓疗法动脉搭桥术、溶栓疗法原因原因*各种原因引起缺血后再灌注各种原因引起缺血后再灌
4、注原因及条件原因及条件 缺血时间缺血时间条件条件*高压高压、高温、高温、高、高pH、高钠、高钠、高钙高钙 侧支循环侧支循环 需氧程度需氧程度 再灌注条件再灌注条件发生机制发生机制v 自由基的作用自由基的作用v 细胞内钙超载细胞内钙超载v 白细胞的作用白细胞的作用自由基（自由基（free radical）自由基的概念与分类自由基的概念与分类v 自由基的作用自由基的作用外层电子轨道上外层电子轨道上有单个不配有单个不配对电子对电子的原子、原子团和分的原子、原子团和分子的总称。子的总称。自由基（自由基（free radical）自由基的概念与分类自由基的概念与分类v 自由基的作用自由基的作用L、LO
5、、LOO 脂性自由基：脂性自由基：Cl 、CH3 、NO 其他自由基：其他自由基：O2 、OH 氧自由基：氧自由基：自由基（自由基（free radical）自由基的概念与分类自由基的概念与分类v 自由基的作用自由基的作用L、LO 、LOO 脂性自由基：脂性自由基：Cl 、CH3 、NO 其他自由基：其他自由基：O2 、OH 氧自由基：氧自由基：自由基的概念与分类自由基的概念与分类v 自由基的作用自由基的作用1O2、H2O2、O2 、OH 活性氧活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)氧自由基的生成氧自由基的生成v 自由基的作用自由基的作用e_O2O2e_+2H+H2O
6、2O2SODOH e_+H+H2OH2O2Fe2+/Fe3+氧自由基生成氧自由基生成增多增多的机制的机制v 自由基的作用自由基的作用黄嘌呤脱氢酶（黄嘌呤脱氢酶（XDXD）黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XOXO）90%90%10%10%Ca 2+依赖性蛋白水解酶依赖性蛋白水解酶1.黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸Ca 2+缺血缺血XDXOATP分解分解次黄嘌呤次黄嘌呤 缺血缺血O2再灌注再灌注O2 、H2O2黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸Ca 2+缺血缺血XDXOATP分解分解次黄嘌呤次黄嘌呤 缺血缺血O2再灌注再灌注O2 、H2O21.黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多v
7、 自由基的作用自由基的作用2.中性粒细胞产自由基增多中性粒细胞产自由基增多氧自由基生成氧自由基生成增多增多的机制的机制 NADPH NADH氧化酶氧化酶氧自由基释放氧自由基释放中性粒细胞中性粒细胞耗氧量增加耗氧量增加补体和趋化因子补体和趋化因子 NADPH NADH氧化酶氧化酶氧自由基释放氧自由基释放 耗氧量明显增加耗氧量明显增加吸引和激活吸引和激活中性粒细胞中性粒细胞 组织缺血组织缺血再灌再灌O2respiratoryburst1.黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多v 自由基的作用自由基的作用2.中性粒细胞产自由基增多中性粒细胞产自由基增多3.线粒体功能受损线粒体功能受损氧自由基生成氧
8、自由基生成增多增多的机制的机制再灌注再灌注e_细胞色素氧化细胞色素氧化酶系功能失调酶系功能失调线粒体线粒体Ca2+组织缺血组织缺血1.黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多v 自由基的作用自由基的作用2.中性粒细胞产自由基增多中性粒细胞产自由基增多3.线粒体功能受损线粒体功能受损4.儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化氧自由基生成氧自由基生成增多增多的机制的机制膜膜脂质过氧化增强脂质过氧化增强自由基的损伤作用自由基的损伤作用v 自由基的作用自由基的作用自由基同膜脂质不饱和脂肪自由基同膜脂质不饱和脂肪酸发生的链式氧化反应酸发生的链式氧化反应膜膜脂质过氧化脂质过氧化(lipid peroxida
9、tion)跨膜跨膜gp膜表面膜表面P自由基自由基L-P交联交联磷脂磷脂脂质脂质交联交联脂肪酸脂肪酸氧化氧化O破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构抑制膜离子泵功能抑制膜离子泵功能引起细胞信号转导功能障碍引起细胞信号转导功能障碍促进自由基及活性物质促进自由基及活性物质生成生成线粒体受损线粒体受损膜膜脂质过氧化增强脂质过氧化增强自由基的损伤作用自由基的损伤作用v 自由基的作用自由基的作用蛋白质功能抑制蛋白质功能抑制自由基的损伤作用自由基的损伤作用v 自由基的作用自由基的作用膜膜脂质过氧化增强脂质过氧化增强氨基酸氨基酸氧化氧化跨膜跨膜gp膜表面膜表面P自由基自由基P交联交联磷脂磷脂O蛋白质功能抑制蛋白质功
10、能抑制核酸损伤核酸损伤自由基的损伤作用自由基的损伤作用v 自由基的作用自由基的作用DNA断裂、染色体畸变断裂、染色体畸变膜膜脂质过氧化增强脂质过氧化增强发生机制发生机制v 自由基的作用自由基的作用v 细胞内钙超载细胞内钙超载v 白细胞的作用白细胞的作用钙超载钙超载(calcium overload)v 细胞内钙超载细胞内钙超载细胞内细胞内Ca2+过量积聚过量积聚细胞结构损伤细胞结构损伤功能代谢障碍功能代谢障碍再灌引起钙超载的机制再灌引起钙超载的机制Na+/Ca2+交换异常交换异常v 细胞内钙超载细胞内钙超载 Ca2+3Na+正常正常Na+K+H+Na+Ca2+3Na+组织缺血组织缺血 钠泵功能
11、障碍钠泵功能障碍H+Na+Na+H+H+Ca2+3Na+再灌注再灌注Na+/H+交换蛋白激活交换蛋白激活H+Na+Na+H+H+钠泵功能障碍钠泵功能障碍 Ca2+3Na+再灌注再灌注Na+/H+交换蛋白激活交换蛋白激活H+Na+Na+钠泵功能障碍钠泵功能障碍PKC活化激活活化激活Na+/H+细胞内细胞内Na+Na+Na+钠泵功能障碍钠泵功能障碍 Na+/H+交换蛋白激活交换蛋白激活 PKC活化激活活化激活Na+/H+细胞内细胞内Na+Ca2+H+Na+Na+/Ca2+交换交换蛋白激活蛋白激活再灌注再灌注再灌引起钙超载的机制再灌引起钙超载的机制 Na+/Ca2+交换异常交换异常v 细胞内钙超载细
12、胞内钙超载 生物膜损伤生物膜损伤 Ca2+Ca2+钙泵钙泵 Ca2+细细胞膜损伤胞膜损伤 Ca2+钙泵钙泵 Ca2+Ca2+膜通透膜通透性增高性增高Ca2+Ca2+细细胞膜损伤胞膜损伤 线粒体及肌浆网线粒体及肌浆网膜损伤膜损伤 Ca2+钙泵钙泵 Ca2+膜通透膜通透性增高性增高Ca2+再灌引起钙超载的机制再灌引起钙超载的机制v 细胞内钙超载细胞内钙超载 Na+/Ca2+交换异常交换异常 生物膜损伤生物膜损伤钙超载钙超载 线粒体功能障碍线粒体功能障碍钙超载引起组织损伤的机制钙超载引起组织损伤的机制v 细胞内钙超载细胞内钙超载干扰氧化磷酸化干扰氧化磷酸化ATP生成减少生成减少 促进氧自由基生成促进
13、氧自由基生成*激活激活Ca2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶 线粒体功能障碍线粒体功能障碍钙超载引起组织损伤的机制钙超载引起组织损伤的机制v 细胞内钙超载细胞内钙超载 促进氧自由基生成促进氧自由基生成 激活多种磷脂酶激活多种磷脂酶胞膜结构破坏胞膜结构破坏产生化学介质产生化学介质花生四烯酸、溶血磷脂花生四烯酸、溶血磷脂 线粒体功能障碍线粒体功能障碍钙超载引起组织损伤的机制钙超载引起组织损伤的机制v 细胞内钙超载细胞内钙超载 促进氧自由基生成促进氧自由基生成 激活多种磷脂酶激活多种磷脂酶 加重酸中毒加重酸中毒*激活激活ATP酶酶水解高能磷酸盐水解高能磷酸盐发生机制发生机制v 自由基的作用自由基的作用v
14、细胞内钙超载细胞内钙超载v 白细胞的作用白细胞的作用缺血、再灌注缺血、再灌注内皮细胞内皮细胞白细胞激活白细胞激活粘附分子粘附分子促进内皮细胞与促进内皮细胞与白细胞粘附、聚集白细胞粘附、聚集膜磷脂膜磷脂降解降解趋化趋化因子因子v白细胞的作用白细胞的作用再灌注引起白细胞再灌注引起白细胞增多增多的机制的机制白细胞介导再灌注损伤的机制白细胞介导再灌注损伤的机制 血液流变学改变血液流变学改变微血管损伤微血管损伤 微血管口径变小微血管口径变小v白细胞的作用白细胞的作用内皮细胞损伤内皮细胞损伤 管腔狭窄管腔狭窄 缩血管物质增多缩血管物质增多舒血管物质减少舒血管物质减少血管收缩血管收缩白细胞介导再灌注损伤的机
15、制白细胞介导再灌注损伤的机制 血液流变学改变血液流变学改变 血管通透性增加血管通透性增加微血管损伤微血管损伤 微血管口径变小微血管口径变小v白细胞的作用白细胞的作用无无 复复 流流 现现 象象no-reflow phenomenon组织细胞损伤组织细胞损伤微血管损伤微血管损伤*白白C和内皮和内皮C释放活性物质释放活性物质v白细胞的作用白细胞的作用自由基、蛋白酶和溶酶体酶等自由基、蛋白酶和溶酶体酶等白细胞介导再灌注损伤的机制白细胞介导再灌注损伤的机制机制小结机制小结钙超载钙超载白细胞的白细胞的激活激活自由基作用自由基作用缺血性损伤缺血性损伤再灌注损伤再灌注损伤功能代谢变化功能代谢变化局部组织器官
16、功能代谢变化局部组织器官功能代谢变化防治防治结束结束最常发生的器官是心脏和脑最常发生的器官是心脏和脑功能代谢变化功能代谢变化v 心脏缺血心脏缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化心功能变化心功能变化再灌注性再灌注性心律失常心律失常发生率约高达发生率约高达80%以室性以室性心律失常最多心律失常最多功能代谢变化功能代谢变化v 心脏缺血心脏缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化心功能变化心功能变化再灌注性再灌注性心律失常心律失常心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低*心肌顿抑心肌顿抑(myocardial stunning)再灌注后一定时间内心肌出现再灌注后一定时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的可逆性收缩功能降低功能代谢变化功能代谢变化v 心脏缺血心脏缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化心功能变化心功能变化心肌能量代谢变化心肌能量代谢变化心肌超微结构变化心肌超微结构变化基底膜部分缺失，质膜破坏，基底膜部分缺失，质膜破坏，肌原纤维结构破环，线粒体损伤肌原纤维结构破环，线粒体损伤功能代谢变化功能代谢变化v 脑缺血脑缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化能量代谢变化能量代谢变化脂质过氧化反应导致能量
