第12章核酸类药物.ppt

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1、第十二章第十二章 核酸类药物核酸类药物“珍奥核酸”的争论l1998年4月，大连珍奥核酸科技发展有限公司在大连开发区建成一期工程。l 珍奥核酸说明书摘录 增强基因自我修复能力，显著改善脑机能，促进新陈代谢及细胞分裂，提高免疫力，美容养颜润肤。核酸具有抗病毒，抑肿瘤，抗衰老，健脑益智的功效。在临床实验中，令医学界十分惊奇的是：在糖尿病及并发症，肝脏疾病，高脂血症，脑血栓后遗症等心脑血管疾病，老年痴呆症，肢体震颤麻痹（帕金森氏病），关节炎，白细胞减少症，神经系统疾病，性功能减退，肝肾受损等诸多方面，核酸都显现出独特的保健功效。在广告中加入38位因研究核酸而获得诺贝尔奖的科学家的材料 l“珍奥核酸”被

2、列入“98年国家级火炬计划”，成为大连的重点推荐产品。l 在两年的时间里，“珍奥核酸”获得：l“全国第十二届发明展览金奖”l 中国保健科技协会“向消费者推荐产品”l 卫生部“2000年中老年保健国际学术论坛暨中国保健品国际博览会金奖”l 辽宁省政府“医药行业科技进步一等奖”l方舟子：“核酸营养是个商业大骗局”l中国“人类基因组计划”项目负责人杨焕明：“所谓核酸食品在营养价值上和米粉没有太大的差别”l加州理工学院院长戴维巴尔的摩（1975年诺贝尔医学奖）：“据我所知，没有证据表明核酸是一种营养物或有益健康。在我看来它不可能有任何益处。”l如何分清核酸、核酸药物、珍奥核酸三者之间的区别？第十四章

3、核酸类药物l第一节 核酸类药物概述l第二节 天然核酸类物质的制取l第三节 核酸类结构改造药物的制备第十四章 核酸类药物l第一节 核酸类药物概述 1.核酸类药物概述 2.核酸类药物分类l第二节 天然核酸类物质的制取l第三节 核酸类结构改造药物的制备第十四章 核酸类药物l 第一节 核酸类药物概述l 第二节 天然核酸类物质的制取 1.RNA与DNA的提取与制备 （一）RNA的提取与制备 （二）DNA的提取与制备 2.单核苷酸的制备 （一）酶解法 （二）发酵法生产核苷酸 （三）半合成法制备核苷酸 3.核苷的制备 （一）RNA化学水解法制备核苷 （二）发酵法生产核苷l 第三节 核酸类结构改造药物的制备第

4、十四章 核酸类药物l 第一节 核酸类药物概述l 第二节 天然核酸类物质的制取l 第三节 核酸类结构改造药物的制备 1.叠氮胸苷（AZT）2.阿糖腺苷 3.三氮唑核苷 4.阿糖胞苷 5.聚肌胞苷酸(PolyI:C）6.胞二磷胆碱核酸类药物概述l 在在18691869年，年，F.MischerF.Mischer从细胞核中分离得到一种从细胞核中分离得到一种酸性物质，即现在被称为酸性物质，即现在被称为核酸核酸的物质。的物质。l 19391939年，年，E.KnappE.Knapp等第一次用实验方法证实核酸等第一次用实验方法证实核酸是生命遗传的基础物质。是生命遗传的基础物质。l 核酸不仅携带有各种生物所

5、特有的核酸不仅携带有各种生物所特有的遗传信息遗传信息而且而且影响生物的蛋白质合成和脂肪、糖类的代谢。影响生物的蛋白质合成和脂肪、糖类的代谢。核酸类药物概述l 核酸是一种核酸是一种多聚体大分子多聚体大分子，它的组成单元是，它的组成单元是核苷核苷酸酸，将核苷酸中的磷酸基团去掉，剩余部分称，将核苷酸中的磷酸基团去掉，剩余部分称核核苷苷，核苷进一步分解可生成，核苷进一步分解可生成戊糖和碱基。戊糖和碱基。胰核酸酶胰核酸酶胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶核苷酶核苷酶核酸类药物概述l 核酸类药物则正是在恢复它们的正常代谢或干扰核酸类药物则正是在恢复它们的正常代谢或干扰某些异常代谢中发挥作用的。某些异常代谢中发挥

6、作用的。高尿酸血症：尿酸盐结晶沉积于关节、软组织、软骨及肾，高尿酸血症：尿酸盐结晶沉积于关节、软组织、软骨及肾，导致关节炎、尿路结石和肾脏疾病。导致关节炎、尿路结石和肾脏疾病。l 治疗：别嘌呤醇治疗：别嘌呤醇核酸类药物概述l 核苷及其衍生物干扰病毒DNA的合成，治疗病毒疾病。l 腺苷、肌苷、尿苷、核苷酸、脱氧核苷酸、双丁酰环腺苷酸、胞二磷胆碱、核苷三磷酸等核酸组分及衍生物，是天然的代谢激活剂，有助于改善机体的物质代谢和能量代谢，加速受损组织的修复。临床广泛用于放射病、血小板减少、急慢性肝炎、血细胞减少、心血管疾病等。l 辅酶A是调节糖、脂肪及蛋白质代谢的重要因子，用于治疗动脉硬化、脂肪肝、各种

7、肝炎等。l 嘌呤核苷酸GMPAMPl 嘧啶核苷酸的结构核酸类药物分类具有天然结构的核酸类物质具有天然结构的核酸类物质l如：如：ATP、GTP、CTP、UTP、IMP、CoA、CoI(NAD+)、CoII(NADP+)。l这类药物有助于改善这类药物有助于改善物质代谢物质代谢和和能量平衡能量平衡，修复受损组织修复受损组织，促使缺氧组织恢复正常生促使缺氧组织恢复正常生理机能理机能。l临床上广泛用于放射病、血小板减少症、临床上广泛用于放射病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管疾病白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管疾病和肌肉萎缩等的治疗和肌肉萎缩等的治疗。核酸类药物分类具有天然结构的核酸类物质

8、具有天然结构的核酸类物质l 这些药物多数是生物体自身能够合成的物质，在这些药物多数是生物体自身能够合成的物质，在具有一定临床功能的前提下，毒副作用小，它们具有一定临床功能的前提下，毒副作用小，它们的生产基本上都可以经微生物发酵或从生物资源的生产基本上都可以经微生物发酵或从生物资源中提取。中提取。l ATPATP：用于心肌炎、心肌梗死、心力衰竭、及动脉或冠状动脉硬化、：用于心肌炎、心肌梗死、心力衰竭、及动脉或冠状动脉硬化、肝炎等的治疗或辅助治疗。肝炎等的治疗或辅助治疗。l 肌苷：用于急慢性肝炎、肝硬化、白细胞减少、血小板减少等。肌苷：用于急慢性肝炎、肝硬化、白细胞减少、血小板减少等。核酸类药物分

9、类自然结构核酸类物质的类似物和自然结构核酸类物质的类似物和聚合物聚合物l它们是当今人类治疗病毒、肿瘤、艾滋病它们是当今人类治疗病毒、肿瘤、艾滋病的重要药物，也是产生干扰素、免疫抑制的重要药物，也是产生干扰素、免疫抑制的临床药物。的临床药物。l主要有叠氮胸苷、阿糖腺苷、阿糖胞苷、主要有叠氮胸苷、阿糖腺苷、阿糖胞苷、聚肌胞等。聚肌胞等。核酸类药物分类自然结构核酸类物质的类似物和自然结构核酸类物质的类似物和聚合物聚合物l 它们大部分通过由自然结构的核酸类物质进行它们大部分通过由自然结构的核酸类物质进行半合成半合成为结为结构改造物，或者采用构改造物，或者采用化学一酶合成法化学一酶合成法。OOHOHNH

10、NOOCF3OOHNHNOOCH3N3OOHNHNOOIOHNNNOOHOHNH2OOHNNNHNOHNH2OOHNNNHNOHNH2OCH2OHCH2OHHOOHNNNHNOHOHOOHNNNHNOHNH2OHOH三氟 代 胸 苷叠氮 胸 苷5-碘脱氧 尿 苷三氮唑核苷无环鸟 苷丙氧 鸟 苷阿糖腺苷双 脱氧 肌苷珍奥核酸究竟是什么？是从动植物组织中提取的核酸类物质，并不一定含有上述核酸类药物。因而珍奥核酸是一种保健品，服用珍奥核酸起不到上述治疗作用，保健品也不应作为药物使用。（一）（一）RNA的提取与制备的提取与制备 在工业上主要由在工业上主要由RNA生产生产5-核苷酸。核苷酸。RNA经桔青

11、酶作用可得鲜厚味强的经桔青酶作用可得鲜厚味强的5-呈味核苷呈味核苷酸；在医药上，可治肝炎、心脏病、关节炎、酸；在医药上，可治肝炎、心脏病、关节炎、抗癌和抗病毒；抗癌和抗病毒；RNA还可应用于洗涤剂、乳化还可应用于洗涤剂、乳化剂、奶液和雪花膏等，在日用化妆品中，有润剂、奶液和雪花膏等，在日用化妆品中，有润肤养颜的效果；在农业生产中，肤养颜的效果；在农业生产中，RNA的使用可的使用可使农作物早熟和增产使农作物早熟和增产。（一）（一）RNA的提取与制备的提取与制备l 1.RNA的工业来源的工业来源 从微生物中提取从微生物中提取RNA，是工业上最实际和有效的方法，是工业上最实际和有效的方法，一些最常见

12、的菌体含有丰富的核酸资源。一些最常见的菌体含有丰富的核酸资源。通常在细菌中RNA占5-25，在酵母中占2.715，在霉菌中占0.7%28%,面包酵母含RNA4.17.2。l 2.高高RNA含量酵母菌体的筛选含量酵母菌体的筛选 酵母菌体收率高，易于提取RNA。可以可以从自然界筛选从自然界筛选并可用并可用诱变育种诱变育种的方法提高酵母的的方法提高酵母的RNA含量。含量。（一）（一）RNA的提取与制备的提取与制备l 发酵法生产高含量发酵法生产高含量RNARNA酵母及其酵母及其RNARNA提取工艺提取工艺流程见图流程见图12-812-8。（一）（一）RNA的提取与制备的提取与制备l3用工业废水培养高含

13、量用工业废水培养高含量RNA酵母酵母 使用工业废水培养高含量使用工业废水培养高含量RNA酵母减少环境污酵母减少环境污染，降低粮食消耗，如染，降低粮食消耗，如味精生产废水味精生产废水中的成份基中的成份基本上可供酵母生长。本上可供酵母生长。（一）（一）RNA的提取与制备的提取与制备l 4.RNA提取实例（二）（二）DNA的提取与制备的提取与制备 DNA，可以促进细胞的活化，调节新陈代谢，延缓机体衰老，维护正常免疫功能有积极的作用。l 1工业用工业用DNA的提取的提取 从冷冻鱼精中提取。鱼精中主要含有核蛋白、酶类以及多种微量元素。核蛋白的主要成分是脱氧核糖核酸(DNA)和碱性蛋白质(鱼精蛋白)，其中

14、DNA 占大约23。纤维状纤维状DNADNA沉淀沉淀（二）（二）DNA的提取与制备的提取与制备l 2具有生物活性具有生物活性DNA的制备的制备 可从可从动物内脏动物内脏（肝、脾、胸腺）中提取制备，操作条件（肝、脾、胸腺）中提取制备，操作条件03。动物内脏加4倍量生理盐水经组织捣碎机捣碎1分钟，匀浆于2500rpm离心30分钟，沉淀用同样体积的生理盐水洗涤3次，每次洗涤后离心，将沉淀悬浮于20倍量的冷生理盐水中，再捣碎3分钟，加入2倍量5十二烷基磺酸钠，并搅拌23小时，在0 2500rpm离心，在上层液中加入等体积的冷乙醇，离心即可得纤维状DNA，再用冷乙醇和丙酮洗涤，减压低温干燥得粗品DNA。

15、（一）酶解法（一）酶解法1.酶解法制备脱氧核苷酸酶解法制备脱氧核苷酸，参见吴梧桐主编，参见吴梧桐主编，p330（一）酶解法（一）酶解法2.酶解法制备戊糖核苷酸，酶解法制备戊糖核苷酸，参见吴梧桐主编，参见吴梧桐主编，p331（一）酶解法（一）酶解法l 3双酶法生产肌苷酸和双酶法生产肌苷酸和鸟苷酸（鸟苷酸（I+G）。）。l 呈味核苷酸的主要品种是呈味核苷酸的主要品种是肌苷酸钠和鸟苷酸钠，商肌苷酸钠和鸟苷酸钠，商品名称为（品名称为（I+G），用核），用核酸酶酸酶P1降解降解RNA可获得可获得GMP和和AMP，其中，其中AMP经脱氨生成经脱氨生成IMP。l 双酶法生产肌苷酸和鸟苷双酶法生产肌苷酸和鸟苷

16、酸的工艺流程酸的工艺流程l参见吴梧桐主编，参见吴梧桐主编，p330（一）酶解法（一）酶解法l 4菌体自溶法生产核苷酸菌体自溶法生产核苷酸l 磷酸二酯酶磷酸二酯酶在合适的条件下降解细胞内的在合适的条件下降解细胞内的RNA可产生可产生5-核苷酸。在国内用核苷酸。在国内用谷氨酸产生菌体谷氨酸产生菌体自溶自溶法生产法生产5-核苷酸。工艺流程如下：核苷酸。工艺流程如下：（一）酶解法（一）酶解法l 5碱水解法生产碱水解法生产2、3-混合核苷酸。混合核苷酸。l 用用酶法酶法降解降解RNA得到的是得到的是5-核苷酸，可用于生产核苷酸，可用于生产呈味核苷酸。呈味核苷酸。l 2、3-混合核苷酸在医药上有它的特殊用途。对血小板减少，白血球减少症和癌症化疗后升白血球均有较好疗效。l 用用碱水解碱水解RNA 可产生可产生2、3-混合核苷酸。实际混合核苷酸。实际上，是由于稀碱水解过程中，先形成一个中间环上，是由于稀碱水解过程中，先形成一个中间环状物状物2、3 环状核苷酸，它很不稳定，进一步水环状核苷酸，它很不稳定，进一步水解生成解生成2，3 核苷酸。核苷酸。（二）发酵法生产核苷酸（二）发酵法生产核苷酸IMP生成总