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1、妇科促性腺激素释放激素治疗下丘脑神经细胞具有神经及内分泌两种功能的特性。这类神经分泌细胞既能接受中枢神经发放的信号，又能像腺体分泌细胞那样分泌多肽激素。因此，下丘脑弓状核促性腺激素释放激素(GnRH)神经原的神经末梢不与另一神经末梢的突触或非神经性的效应细胞相沟通，而是通过纤维与垂体门脉毛细血管褛直接连接，向垂体门脉循环，定时、定量释放GnRH,调节着垂体前叶促性腺激素的正常释放。一、GnRH的分泌与功能已知GnRH的释放是以脉冲的形式释放的。由于GnRH的半衰期仅为49min,在外周血中无法测定，只能通过测定血中的促性腺激素浓度变化，间接推断GnRH的释放。在正常月经周期中，LH分泌脉冲在卵
2、泡期为90min,黄体后期为220minl次，由此推测GnRH的脉冲周期可能亦是这样。GnRH的释放严密控制着垂体促性腺激素(GnTH)的释放。GnRH脉冲式释放的频率或幅度发生改变，垂体LH和FSH的释放量和LH与FSH的比值即发生显著的改变。如GnRH的脉冲频率减慢,GnTH的相应脉冲释放量增加，FSH的增加量更为显著；反之，GnRH的脉冲频率加快，GnTH的释放量减少，FSH减少更为迅速。GnRH脉冲幅度显著加大时，亦能选择性地抑制FSH分泌。上述情况还提示，生殖周期中LH与FSH的分泌不一定需要有两种释放或抑制激素分别予以调节，GnRH与卵巢激素的共同作用可分别调节LH和FSH分泌；此
3、外还说明LH和FSH并非平行分泌。临床出现LH和FSH比值的改变可能（至少一部分）是由GnRH释放的脉冲频率发生改变所致。GnRH的脉冲释放频率及振幅影响LH和FSH的释放量和两者的比值外，脉冲式的释放型对垂体GnTH细胞的反应性也有重要影响。如对哺乳动物（包括人类）持续滴注GnRH,不但不能使血中GnTH浓度持续升高，反而下降；这一情况并不是由于GnTH细胞内的激素排空所致，而是在GnRH的持续作用下垂体细胞对其失敏，处于一种对GnRH不反应状态；在其他刺激因子作用下，仍能分泌GnTH,说明细胞虽然对GnRH失敏，但并未丧失分泌功能。撤除GnRH的持续刺激后，GnTH细胞的反应性可逐渐恢复，
4、随着刺激停止时间的延长，反应性亦越来越强；恢复过程与细胞内激素的储存量无关。脉冲式的GnRH释放不但保持GnTH细胞的反应性，还能产生自身增强效应，即第2次GnRH脉冲作用于GnTH细胞时，可使其分泌更多的GnTH。GnRH的脉冲式释放还受神经系统的高级中枢所调控。从大部分脑区，尤其是皮质和边缘系统，都有神经纤维和GnRH神经原发生突触联系，通过神经递质的作用调节GnRH的释放。中枢儿茶酚胺类及多巴胺是其中最主要的神经递质：在羊的实验中观察到去甲肾上腺素对新贮存的GnRH有促进释放作用（Domansk,1991年），而Havern（1991年）发现中枢多巴胺神经元通过与弓状核GnRH神经元的突
5、触联系，对GnRH脉冲频率有直接的抑制作用。还有不少研究结果都表明GnRH的分泌，反映了去甲肾上腺素能神经的兴奋与多巴胺能神经抑制两者的平衡，由此可知来自视、听、触等内外感受器信息，可通过上述中枢神经系统的神经递质，影响下丘脑的肽能神经元的活动，随之发生内分泌系统的变动，其中尤以生殖内分泌最为敏感，影响最为明显。已知B内啡肽对痛觉、情绪、行为及神经内分泌调节等方面有广泛的生理功能，Conover（1993年）通过实验明确其可抑制GnRH脉冲幅度和加快脉冲上升速度，但对脉冲频率却无明显影响，表明情绪等精神因素可严重干扰女性生殖内分泌的正常功能；为此，在诊治妇科内分泌疾病时要重视患者精神状态的疏导
6、，使患者树立战胜疾病的信心，愉快地配合治疗。通过这一针对性的心理治疗，治愈率定会相应提高。二、促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）GnRH是由9种不同类型的氨基酸所组成的十肽，其分子结构为：焦谷（氨酸）一组一色一丝酪一甘一亮一精一脯一甘酰胺（glycineNH2）GnRH的半寿期很短，临床应用很不方便，因而临床广泛应用人工合成的GnRHa,其与天然GnRH的不同点在于：将第10位的甘酰胺转换为乙基胺，成为九肽；提高了抵抗内肽酶降解的能力，使其活性成倍增强；在第6位取代了甘氨酸残基，生物活性亦可呈几何级数的倍增，半寿期亦可大大延长等，目前在市场已有多种GnRHa问世。(一)GnRHa的种类根据
7、时效的长短、给药途径可分两类。1 .短效GnRHa(1)布舍瑞林：皮下注射液Img/mL；喷鼻液lmgmL,喷1次，100go(2)那法瑞林：喷鼻液2mgmL,喷1次200ug。(3)阿拉瑞林(alarelin国产)：Img/mL,皮下或肌内注射。2 .长效GnRH(1)戈舍瑞林，商品名，Zoladex诺雷德：微囊注射剂3.6mgo(2)亮丙瑞林，商品名，EnantOn抑那通：微囊注射剂3.75mgo(3)达菲瑞林：微囊注射剂3.75mg0(二)GnRHa的药理作用小剂量、脉冲性输入时，可激发垂体功能，分泌促性腺激素，进而改善卵巢功能，促进排卵，以治疗闭经、无排卵性不孕等疾病。尤其通过自身增强
8、效应，增加垂体细胞内GnRH受体的浓度和活性。超生理剂量长期、持续性输入时，则使垂体细胞对其失敏，而致引起垂体和卵巢功能的抑制，造成低促性腺激素血症、低雌激素血症，产生药物性绝经。用以治疗一些雌激素依赖性疾病，如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟等。三、GnRHa的临床应用（一）诊断性应用主要用于垂体兴奋试验：通过外源性GnRHa输入，检验垂体LH释放功能，鉴别下丘脑一垂体病变和评价内分泌治疗效果。方法：GnRHa（戈舍瑞林或阿拉瑞林）25Ug,临用时用生理盐水2mL溶解，静脉注射，在注射前及注射后25min,45min,90min,180min,各抽血3mL,取血清保存，进行放免测定LH值并绘
9、制反应曲线。正常反应：注药后1530min,血LH释放达高峰，峰值为试验前基值的3倍以上（245mUmL）,然后下降。无LH峰值或峰值不足基值3倍者即为异常。（二）治疗性应用1.小剂量、脉冲性GnRHa治疗模拟生理性GnRH脉冲释放频率，应用自动控制的脉冲输入泵，经皮下或静脉输入微量GnRHa治疗下列疾病。(1)促排卵：先应用套管穿刺针皮下穿刺置管后固定，与输入泵连接，调整脉冲频率和剂量，频率一般为90min(60120min),从月经周期第25d开始，首次剂量为5ug脉冲，每隔5d,每脉冲增加lug,逐渐增加至20ug脉冲。30d为一疗程。同时应用B超检测优势卵泡大小及血雌激素浓度，当优势卵
10、泡218mm,E221101pmolL的翌日予以肌注HCG500010000U促排卵并指导妊娠。上述治疗连续3个周期仍不排卵者，则改为静脉输注。剂量为2.525g90mino有人推荐，仅日间注射L5ug120mino为防凝，在静脉泵药液内加入1：1000肝素，并注意保护局部防止感染和出血。(2)青春期发育延迟：首先排除其他原因所致的性成熟延迟，最好通过GnRH应激试验证实系促性腺激素低下型性腺功能减退病例或神经性厌食患者可给予GnRHa治疗以促使下丘脑一垂体一卵巢一子宫轴系发育成熟。方法：GnRHalOg90min,静脉脉冲输入。皮下注射或鼻腔滴入效果不理想。(3)黄体功能不健，多囊卵巢综合征
11、或促性腺激素分泌异常引起月经不调：于月经第5d起，每天肌注GnRHa25Ug,连续1015d,B超监测，至卵泡成熟。卵泡发育不良者则于月经第IOd起，25gd,至卵泡成熟。2.超短期GnRHa脱敏一控制性卵巢过度刺激治疗即在GnRHa脱敏治疗的基础上，应用促排卵药物(HMG/HCG)有目的地控制内源性LH分泌和LH排卵峰出现，使卵巢内的卵泡系列和生殖激素内环境处于相对同步化，使同步化多卵泡发育和成熟，以增加卵泡成熟率、排卵率，提高配子和胚胎移植成功率和妊娠率。方法：于月经周期的第l5d,每天肌内或皮下注射戈舍瑞林600900ug,使垂体脱敏，于第5d开始肌注HMG150Ud,并监测卵泡发育，优
12、势卵泡直径218,或至少2个以上卵泡，17mm,血E2浓度211(HPmOI/L(370pgmL)时停注HMG,翌日(2436h)肌注5000-100oouhcg,3236h后取卵或人工授精。大剂量、长期GnRHa治疗：通过垂体脱敏、抑制垂体一卵巢功能，用以治疗妇科性腺激素依赖性疾病。(1)子宫内膜异位症：临床多半应用长效GnRHa,如戈舍瑞林(zoladex),或亮丙瑞林(抑那通)，分别含3.6mg,用基质包裹成L2mmX13m微柱缓释剂。于月经周期的第23d开始治疗。用16号针腹壁皮下注射，3.6mg4周，共48周。1次注药后的前35d可出现一过性超生理量的FSH.LH的释放，此后由于垂体
13、的脱敏，GnTH及卵巢性激素急剧下降，1个月后血E2水平即达到绝经后妇女水平(30pgL)据Shaw(1992年)对比307例和丹那嗖的疗效，按照美国生育协会(AFS)评分标准：AFS评分下降59.1%,异位病灶评分下降81.4%,完全治愈率46.3%,有效率73%,妊娠率29.2%o于停药后47.4d(2314Id)月经复潮。但根据Ventturini(1990年)少量(32例)病例的治疗观察，停药6个月症状复发率：痛经25%,性交痛37.5%,盆腔痛33%o国产阿拉瑞林为短效药物，价格较低廉，亦可用于治疗本病。治疗方法：在月经周期27d开始，150gd,皮下或肌内注射，共6个月。据临床实验
14、研究报道，患者的自觉症状及体征的改善率与戈舍瑞林组无明显差异，阿拉瑞林组的总有效率为95%。据文献报道，在终止GnRHa治疗后1个月或月经恢复后，如给予HMG/HCG方案促排卵,可增加患者的受孕机会，一般停药6个月内妊娠率为40%左右。(2)子宫肌瘤：戈舍瑞林治疗子宫肌瘤的方法、剂量与治疗子宫内膜异位症一样，3.6mg4周，共6次(24周)。据报道，注药后第1周期肌瘤缩小30%,24周时缩小55%,停药后3个月排卵恢复，但子宫体积又复增大。鉴于治疗后手术，术中出血和术后病率显著降低，故推荐于手术前先应用本法治疗以改善机体状况，有利于手术。3.大剂量、长期GnRHa治疗的不良反应及其防治方案(I
15、)GnRHa大剂量、长期治疗的不良反应为低雌激素症状：如潮热、盗汗、阴道干涩、性欲低下、乳房萎缩、头痛、烦躁、失眠等更年期综合征症状，但这些患者一般都能耐受,在停药后8周能恢复至治疗前水平；可是由其引起的骨质丢失则是GnRHa治疗的主要缺陷。它与GnRHa不同制剂、剂量、应用时间长短及所致低雌激素状态的严重程度有关。大多数研究证实，GnRHa应用6个月以上可致腰椎骨密度有较大程度的下降。据Fogelman（1994年）统计，在治疗期间腰椎骨密度可减少4.5%o（2）骨丢失等不良反应的防治：近年许多学者鉴于GnRHa治疗的不良反应是由于低雌激素状态所致，进行雌激素的“反加治疗”是防治骨丢失的最符
16、合逻辑的治疗方案。尤其Barbieri（1992年）提出了雌激素阈值学说为该疗法提供了理论根据。该学说认为人体组织对雌激素敏感性不同,通过临床试验已明确血清E2浓度在110166Pmol/L（3045pgmL）时，既不刺激内膜异位病灶生长而又能维持正常骨代谢和骨转换，不致引起骨质疏松。此后就有许多学者相继提出各种性激素替代治疗方案，如：治疗第5周开始加用17一雌二醇25UgX2/周+甲羟孕酮5mgd口服或结合雌激素03mgd+甲羟孕酮5mgd序贯疗法等。为避免口服雌激素制剂造成肝脏首过效应，有建议应用经皮吸收的雌激素贴剂,使血清E2水平保持稳定。据（1999年）报道，应用戈舍瑞林3.6mg4周，连用6个周期治疗子宫内膜异位症的同时加用性激素反加治疗，即在治疗的第5周开始给予17一B雌二醇贴剂（
