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1、甲状腺功能亢进症用药策略进展一、概述甲状腺毒症（thyrotoxicosis,THT）指血循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。其中甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism,HYT）,简称甲亢，系指由多种病因引起的甲状腺高功能状态，产生过量甲状腺激素而导致的临床综合征。引起甲状腺功能亢进症的病因包括Graves病、多结节性甲状腺肿伴甲亢（毒性多结节性甲状腺肿）、甲状腺自主性高功能腺瘤、碘甲亢、垂体性甲亢、绒毛膜促性腺激素（HCG）相关性甲亢。其中以GraVeS病最为常见。GraVeS病（也称BaSedoW病、Parry病，以下简
2、称GD）由Parry于1825年首次报告,RobertGraves和VonBasedow分别于1835年和1840年详细报告。GD是甲状腺功能亢进症的最常见病因，占全部甲亢的80%85%西方国家报告本病的患病率为1.1%1.6%,我国学者报告是L2%,女性显著高发女：男为（46）：1,高发年龄为2050岁。（一）GraVeS病的病因与发病机制1.遗传因素GraVeS病有明显的遗传倾向，目前发现它与主要组织相容性复合体（MHC）基因密切相关：白种人与HLA-B8.HLA-DR3DQA1-501相关;非洲人种与HLA-DQ3相关；亚洲人种与HLA-Bw46相关。2.自身免疫Graves病患者的血清
3、中可产生甲状腺细胞TSH受体的特异性自身抗体，也叫做TSH受体抗体(TSHreceptorantibodies,TRAb),或者TSH结合抑制性免疫球蛋白(TSH-bindinginhibitoryimmunoglobulin,TBII)oTRAb存在两种类型，即TSH受体刺激性抗体(TSHRstimulationantibody,TSAb).TSH受体刺激阻断性抗体(TSHRstimulation-blockingantibody,TSBAb)oTSAb能与TSH受体结合，激活腺甘酸环化酶信号通路，可导致甲状腺细胞的增生和甲状腺激素的合成及分泌增加。因此，TSAb为GD的致病性抗体。95%以
4、上未经治疗的GD患者可出现TSAb阳性，母体的TSAb可通过胎盘屏障，导致胎儿或者新生儿甲亢的发生。TSBAb通过与TSH受体结合，占据了TSH所在的位置，使TSH无法与TSH受体结合，因此产生抑制效应，导致甲状腺细胞的萎缩，甲状腺激素产生减少。TSBAb也是自身免疫性甲状腺炎(autoimmunethyroiditis,AIT)导致甲状腺功能减退的重要原因之一。GD和AIT同属于ArrD,50%90%的GD患者也存在针对甲状腺的其他自身性抗体。Graves眼病(Gravesophthalmopathy,GO)为本病的表现之一。其病理基础主要是由于在眶后组织浸润的淋巴细胞分泌细胞因子（干扰素-
5、Y等）刺激成纤维细胞分泌黏多糖，堆积在眼外肌和眶后的组织中，从而导致突眼症状及眼外肌出现纤维化。（二）GraVeS病的临床表现主要由循环中甲状腺激素过多引起，其症状和体征的严重程度与病史长短、激素升高的程度和患者年龄等因素相关,具体包括以下几个方面：1.甲状腺毒症的症状（1）高代谢综合征：甲状腺激素分泌增多，可导致交感神经兴奋性增强，新陈代谢加速，患者常常出现疲乏无力、多汗怕热、皮肤潮湿、多食善饥、体重明显下降等症状。（2）精神神经系统：主要表现为多言好动，患者可出现紧张焦虑、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、记忆力减退、手和眼睑的震颤。（3）心血管系统：患者可出现心悸气短、心动过速、第一心音的
6、亢进。收缩压升高、舒张压降低，导致脉压差增大。当合并甲状腺毒症心脏病时，可出现心动过速、心律失常、心脏增大和心力衰竭。常以心房颤动等房性心律失常多见，偶有房室传导阻滞。（4）消化系统：食欲亢进，多食消瘦。老年患者可出现食欲不振、厌食等。由于胃肠的蠕动加快，可出现消化吸收不良、排便次数增多（含较多不消化食物）。重者可出现肝脏变大及肝功能的异常，偶有黄疸。(5)肌肉骨骼系统：主要表现为甲状腺毒症性周期性瘫痪(thyrotoxicperiodicparal一ysis,TPP)oTPP好发于2040岁的亚洲男性，发病诱因有剧烈运动、高糖类饮食、注射胰岛素等，病变主要累及下肢，可出现低钾血症。TPP的病
7、程呈自限性，甲亢控制后可自愈。少数的患者可发生甲亢性肌病，肌无力一般多累及近心端的肩胛和骨盆带肌群。另有约设的GD可伴发重症肌无力，该病与GD同属于自身免疫性疾病。本病可导致患者出现骨质疏松，尿钙、磷及脯氨酸的增多，一般血钙、磷可正常。亦可发生增生性骨膜下骨炎(GraVeS肢端病)，外形似杵状指或肥大型的骨关节病；X线检查在病变区可发现广泛性、对称性骨膜下的新骨形成，形状并不规则，可有多发性肥皂泡样的粗糙突起，呈圆形或梭状，分布于指骨或掌骨部位；与肥大性的肺性骨关节病的区别在于后者的新生骨多：呈线状分布。(6)造血系统：循环血中的淋巴细胞比例增加，单核细胞数量增加，但白细胞总数减少。循环血量并
8、不一定增加，可伴发血小板减少性紫瘢。(7)生殖系统：女性可出现月经减少或闭经。男性可出现阳痿，偶有男性乳腺发育。2 .甲状腺毒症的体征大多数Graves病患者有程度不等的甲状腺肿大。甲状腺肿为弥漫性，质地中等(病史较久或食用含碘食物较多者可坚韧)，无压痛。甲状腺上下极可以触及震颤，闻及血管杂音。也有少数病例甲状腺不肿大。结节性甲状腺肿伴甲亢可触及结节性肿大的甲状腺；甲状腺自主性高功能腺瘤可扪及孤立结节。少数病例下肢胫骨前皮肤可见黏液性水肿。3 .甲状腺毒症的眼征一类为单纯性突眼，病因与甲状腺毒症所致的交感神经兴奋性增高有关；单纯性突眼的临床症状包括：(1)轻度突眼：突眼度不超过18mm；(2)
9、 StelIWag征：瞬目减少，炯炯发亮；(3)上睑挛缩，睑裂增宽；(4) VonGraefe征:双眼向下看时,由于上眼睑不能随眼球下落，出现白色巩膜；(5) Joffroy征：眼球向上看时，前额皮肤不能皱起;(6) MObiUS征：双眼看近物时,眼球辐揍不良。另一类为浸润性突眼，也称为Graves眼病(Gravesophthalmopathy,GO)o病因与眶周组织的自身免疫性炎症反应有关。浸润性突眼较少见，多发于成年患者，预后较差。除上述眼征更明显外，往往伴有眼睑肿胀肥厚,结膜充血水肿。眶内软组织肿胀、增生和眼肌的明显病变使眼球明显突出(有时可达30mm),活动受限。患者诉眼内异物感、眼部
10、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视野缩小及视力下降等。严重者眼球固定，且左右突眼度不等(相差3mm),眼睑闭合不全，角膜外露可形成溃疡或全眼球炎，甚至失明。(三)诊断要点1 .临床甲亢的诊断(1)临床高代谢的症状和体征；(2)甲状腺体征：甲状腺肿和(或)甲状腺结节。少数病例无甲状腺体征；(3)血清激素：TT4、FT4、TT3、FT,增高，TSH降低,一般VO.hnULTo型甲亢时仅有TT3、FT3升高。2 .Graves病的诊断标准(1)临床甲亢的症状和体征；(2)甲状腺弥漫性肿大(触诊和B超证实)，少数病例可以无甲状腺肿大；(3)血清TSH浓度降低，甲状腺激素浓度升高；(4)眼球突出和其他浸润
11、性眼征；(5)胫前黏液性水肿；(6)甲状腺TSH受体抗体(TRAb或TSAb)阳性。以上标准中，(1)、(2)、(3)项为诊断必备条件，(4)、(5)、(6)项为诊断辅助条件。临床也存在Graves病引起的亚临床甲亢。3 .甲状腺核素静态显像高功能腺瘤或多结节性甲状腺肿伴甲亢除临床有甲亢表现外，触诊甲状腺有单结节或多结节。甲状腺核素静态显像有显著特征，有功能的结节呈“热结节，周围和对侧甲状腺组织受抑制或者不显像。4 .实验室检查血清TSH降低，血清总甲状腺素(totalthyroxine,TT4)、总三碘甲状腺原氨酸(totaltriiodothyronine,TT；)、血清游离三碘甲状腺原氨
12、酸(freetriiodo一thyronine,FT3)和血清游离甲状腺素(freethyroxine,FT4)均增高,GraVeS病的诊断即可成立。TS-Ab阳性或TR-Ab阳性，可进一步证实本病为自身免疫性甲状腺功能亢进症(GraVeS病)。因Graves病是自身免疫性甲状腺病的一种，所以也可同时出现甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)阳性、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)阳性。少数患者TSH降低，FT4正常，但是FT?增高，可以诊断为T3型甲亢。TT4和TT3由于受到甲状腺素结合球蛋白(thyroxinebindingglobulin,TBG)水平的影响，在诊断甲亢中的意义次于FT4和FT3
13、(工摄取率检测：24小时摄取率增加，摄取高峰提前。(I)TTa:甲状腺素(T4)由甲状腺产生，每天产生80100go血清中99.96%的丁4以与蛋白结合的形式存在，其中80%90%与TBG结合TT,测定的是与蛋白结合的激素，所以血清中的量和蛋白与激素结合力的变化都会影响TT4测定的结果。妊娠、雌激素、急性病毒性肝炎、先天性因素等可引起TBG升高，导致TT4的水平增高；雄激素、糖皮质激素、低蛋白血症、先天性因素等可以引起TBG降低，导致TT4的水平减低。如果排除上述因素，TT4测定较稳定、重复性好，仍然为诊断甲亢的主要指标之一。(2) TT3：人体每天可产生2030口gTT3，20%的三碘甲状腺
14、原氨酸(T3)由甲状腺产生，80%的T；在外周组织由T4转换而来。正常情况下，血清中的T与丁4比值20。甲亢时TTa水平增高，T与丁4的比值也相应增加；T,型甲状腺毒症时仅有TT3的水平增高。(3) FT4、FT3：游离型甲状腺激素是实现该激素生物效应的主要部分。尽管FT4仅占T4的0.025%,FT3仅占T3的0.35%,但它们与甲状腺激素的生物效应密切相关，所以是诊断临床甲亢的首选指标。但因血中FT4.FT3含量甚微，测定方法学上许多问题尚待解决，测定的稳定性不如TT4、TT3O(4) TSH：血清中TSH浓度的变化是反映甲状腺功能最敏感的指标之一，目前采用免疫化学发光法(ICMA)测定，
15、成人的正常值为0.34.8mUL0高敏TSH(sensitiveTSH)为筛查甲亢的第一线指标，甲亢时TSH通常VO.ImU/L。sTSH能有效地诊断亚临床型甲亢，因为后者的甲状腺激素水平正常，仅有TSH水平的改变。(5) 3I摄取率：131摄取率是诊断甲亢的传统方法之一，目前已经被STSH测定技术所代替。131摄取率正常值(盖革计数管测定)为3小时5%25%,24小时20%45%,一般高峰在24小时出现。甲亢时1摄取率表现为总摄取量增加，摄取高峰前移。本方法要用于甲状腺毒症病因的鉴别诊断：甲亢类型的甲状腺毒症1摄取率增高；非甲亢类型的甲状腺毒症1摄取率减低。(6) TRAb:是鉴别甲亢病因、
16、诊断GD的指标之一。新诊断的GD患者75%96%TRAb阳性。需要注意的是，TRAb中包括刺激性(TSAb)和抑制性(TSBAb)两种抗体，而检测到的TRAb仅能反映针对TSH受体的自身抗体存在，不能反映这种抗体的功能(7) TSAb：TSAb是诊断GD的重要指标之一。与TRAb相比，TSAb反映的是这种抗体不仅与TSH受体结合，且这种抗体产生了对甲状腺细胞的刺激功能。85%100%的GD新诊断患者TSAb呈阳性，TSAb的平均活性在200%300%o二、治疗原则与用药策略目前尚不能对GD进行病因治疗。针对甲亢有三种疗法；即抗甲状腺药物(antithyroiddrugs,ATD)即和手术治疗。(一)抗甲状腺药物(ATD)ATD治疗是甲亢的基础治疗，但是单纯ATD治疗的治愈率为50%左右,复发率高达50%
