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1、甲状腺功能减退症用药策略进展一、概述甲状腺功能减退症是由于甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足或缺少所致的以甲状腺功能减退为主要特征的疾病，简称甲减。发病始于胎儿及新生儿期，表现为生长和发育迟缓、智力障碍，称为呆小症。成人发病表现为全身性代谢减低，细胞间黏多糖沉积，称为黏液性水肿。按其病因分为原发性甲减、继发性甲减及周围性甲减三类。临床上以原发性甲减常见，约占甲减的96%,其中绝大多数系由自身免疫性甲状腺炎、甲状腺放射性碘治疗或甲状腺手术所致。本病临床上并不少见，各年龄均可发病，以中老年妇女多见，男女患病之比为1：5o根据原发性病因的不同，甲状腺功能减退症可以分为：原发性甲减：由甲状腺病变所致；
2、继发性甲减：因垂体TSH缺乏所致；三发性甲减：系下丘脑TRH缺乏所致；外周组织性甲减：由甲状腺激素受体或受体后病变所致。临床表现：甲减的起病一般较隐匿，病程发展缓慢，可长达十余年之久，方出现明显黏液性水肿的症状。(1)低基础代谢综合征：疲乏，行动迟缓，嗜睡，记忆力减退，异常怕冷，无汗。(2)皮肤：其特征表现为面部、胫前、手、足的非凹陷性水肿。皮肤呈特殊的蜡黄色，且粗糙少光泽，干而厚、冷、多鳞屑和角化。面部呆板，淡漠，面颊及眼睑虚肿，眼睑常下垂，眼裂变小。头发干、粗、易脆、生长缓慢或停止。指(趾)甲生长缓慢、增厚、易脆。鼻、唇增厚，舌大而发音不清，言语缓慢而音调低。(3)神经精神系统：疲乏无力、
3、无雄心壮志、缺乏活力、焦虑、抑郁、思维欠活跃、反应迟钝、语速减慢、记忆力下降。严重者可有精神失常，呈木僵、痴呆，昏睡状。腱反射变化具有特征性，反射的收缩期敏捷，而松弛期延缓;跟腱反射减退,大于360毫秒有利于诊断。一膝反射多正常。(4)心血管系统：心动过缓，心排血量减少，血压低，心音低钝，心脏扩大，可并发冠心病，但一般不发生心绞痛与心衰，有时可伴有心包积液和胸腔积液。重症者发生黏液水肿性心肌病。心电图变化包括窦性心动过缓，P-R间期延长，P波和账S波群低平，T波低平或倒置，偶见房室传导阻滞。超声心动图提示房室间隔不对称性肥厚和左室流出道梗阻的发生率高。(5)消化系统：厌食、腹胀、便秘。重者可出
4、现麻痹性肠梗阻。食欲通常减退，但大多数病人体重增加，体重增加是由于组织中水潴留所致。(6)运动系统：肌肉软弱无力、疼痛，也可有暂时性强直、痉挛，气温低时更明显。甲状腺激素对骨的正常生长和成熟有重要作用，生命早期缺乏甲状腺激素导致线性生长受阻，表现为侏儒症，且相对于躯干而言，四肢不成比例的缩短。(7).内分泌系统：青少年甲减导致青春期发育延迟，原发性甲减可导致性早熟和溢乳。伴严重甲减的成年女性可伴有性欲减退、月经过多和月经紊乱。怀孕机会减少，易致流产。男性甲减患者出现性欲低下、阳痿和精子减少。(8)黏液性水肿昏迷：也可称为甲减危象，是各种原因导致的严重甲减合并多系统并发症的危重阶段，虽不常见,但
5、其危险性是公认的，如未能及时诊断治疗，病死率可达50%以上。此种情况常发生在病程长、且未经适当治疗的重型甲减患者，可因寒冷、感染、手术、麻醉剂或镇静药使用不当而引起。患者表现为昏迷，或先嗜睡，短时间内逐渐发展为昏迷。前驱症状主要有对寒冷不能耐受及疲乏，通常发病前数月已感疲乏及嗜睡。低体温为黏液性水肿昏迷的标志和特点，体温不升(35。C以下)，部分患者体温低至27。C以下。这样低的体温常提示已达疾病末期，难以恢复。患者呼吸浅慢，心动过缓，血压降低，四肢肌肉松弛，反射消失。有些患者有精神障碍，如幻觉、妄想及定向障碍等。肠道症状除常见的便秘腹胀外，可发生麻痹性肠梗阻及腹水。病情严重的患者发生休克及心
6、肾衰竭，如诊断、抢救不及时，常危及生命。(9)呆小病：于出生时无特异表现，出生后数周内即出现症状。皮肤苍白、增厚，多褶；口唇厚，舌大常外伸,口常张开多流涎；鼻梁扁塌，两眼距增宽；四肢粗短，手常呈铲形，脐疝多见。二、诊断要点(1)有地方性甲状腺肿、自身免疫性疾病、甲状腺手术、放射性碘治疗甲亢症，以及用抗甲状腺药物治疗史、甲状腺炎或下丘脑一垂体疾病史等。(2)典型的临床表现、体征：无力、嗜睡、畏寒、少汗、反应迟钝、精神不振、记忆力减退，腹胀、便秘、发音低沉、体重增加，经血量多。皮肤干燥、枯黄、粗厚、发凉，非凹陷性黏液性水肿、毛发干枯、稀少、易脱落，手掌姜黄粗糙，体温低、脉率慢、脉压差小，跟腱反射迟
7、钝。(3)血清FT4、FT3水平低于正常下限。(4)血清TSH值显著升高，为诊断甲减的一线指标。对临界性TSH值要注意复查。(5)血清甲状腺过氧化物酶抗体(TP-Ab),甲状腺球蛋白抗体(TGAb)强阳性提示为自身免疫性甲状腺疾病，如慢性淋巴细胞性甲状腺炎(又称桥本病)和原发性萎缩性甲状腺炎。(6)其他检验：可发现三酰甘油与胆固醇升高；肌酸激酶、乳酸脱氢酶升高；葡萄糖耐量曲线低平。三、治疗原则与用药策略（一）甲状腺制剂终身替代治疗临床上常用有两种制剂:L甲状腺片其所含甲状腺激素来源于动物甲状腺，与人的甲状腺比较，动物甲状腺中T,所占比例较大。干甲状腺粉（片）中极大量的T;导致吸收后短期内T3超
8、过生理所需剂量。该药TH含量不恒定，因此现已少用。2.左旋甲状腺素钠（L-T4，商品名：优甲乐）它在外周组织脱碘，产生足量的T。满足生理需要，是治疗甲减的理想制剂，现已成为治疗甲减的首选药物。而且左旋甲状腺素钠的半衰期长达7天，吸收相对缓慢，不必分次服，即使漏服1天也无多大影响，可以于漏服的次日加服1天的剂量。可从小剂量开始服用，每日2550ug,以后每12周增加50Rg,一般每日维持量为10020ug。伴心脏病尤其是发生过心肌梗死的患者，应从小剂量开始，每天12.575ug。每隔23个月，经过细致的临床和实验室评估后，增加12.5ug。治疗目的是使血T3、T4水平恢复正常，原发性甲减患者血T
9、SH水平恢复正常。（二）黏液性水肿昏迷的治疗排除其他原因所致昏迷，临床诊断确立后，尽早开始治疗，不必等待实验室检查结果（如甲状腺激素测定）。治疗的目的是提高甲状腺激素水平，控制威胁生命的合并症。1 .甲状腺激素替代治疗此时甲状腺激素替代治疗的目的是尽早使血中T3、T4水平恢复正常。患者因为肠黏膜水肿，口服给药吸收不稳定，较好的办法是静脉注入大剂量甲状腺激素可以降低病死率。一般成人可以单次静脉给予左旋甲状腺素钠300500pg,可在24小时内使血中了4升至正常水平。第2天用IoOUg,第3天以后每天给予50ug,直至患者好转能够口服药物后，减为通常维持剂量。如果最初患者能够口服，也可以给予左旋丁
10、3，25ug12小时，左旋T,起效更快。如为下丘脑、垂体引起的甲状腺功能减退，在用甲状腺激素的同时，应该加用肾上腺皮质激素，以免发生肾上腺危象。2 .对症支持治疗（1）纠正缺氧及二氧化碳潴留：呼吸减慢，换气降低导致缺氧及二氧化碳潴留，应监测血气分析，必要时给氧。一旦发现有呼吸衰竭的征象，就应气管内插管或气管切开,使用人工呼吸机。（2）抗休克：如有低血压及休克，需要抗休克药，必要时输血，但应注意甲状腺激素及升压药有协同作用，患者对升压药较敏感，仅肾上腺素药物能引起心律不齐，更应慎用。（3）控制液体人量：甲状腺功能减退严重者，液体需要量较正常人少，如无发热，每天补液量500100Oml即可。低血钠
11、时限制水量，如血钠很低，可用少量高渗盐水。(4)纠正低血糖：开始用50%葡萄糖静脉推注，以后用葡萄糖静脉滴注维持。(5)防治感染：仔细寻找感染灶，可行血、尿常规和血、尿培养及胸片检查。部分患者对感染的反应差，体温不高，白细胞升高不明显，容易漏诊。(6)糖皮质激素：原发性甲状腺功能减退者，肾上腺皮质储备功能差；垂体功能减退者，除甲状腺功能减退外,肾上腺皮质功能亦减退。可每天用氢化可的松100300mg静脉滴注，持续约1周。(7)对症治疗：多数低体温患者，用甲状腺激素治疗可使体温恢复正常。一般保温只需盖上被子或毛毯，或稍提高室温即可。一般护理如翻身、避免异物吸入、防止尿潴留均很重要。(三)呆小症的
12、治疗由于脑的发育在出生后数周内至关重要，因此要非常积极地治疗。理想的替代治疗应该在出生后3周内使甲状腺功能恢复正常，最好是在出生后2周内用9.5ug(kgd)的LT4使血清FT4维持在正常值上限水平，并维持1年。(四)常用代表药介绍甲状腺功能减退症的治疗主要是替代治疗，多数患者为终身替代。常用药物有甲状腺粉、左旋甲状腺素等。甲状腺粉/PowderedThyroid适应证用于各种原因所引起的甲状腺功能减退症。注意事项长期过量可引起甲状腺功能亢进症的临床表现，如心悸、手震颤、多汗、体重减轻、神经兴奋性升高和失眠。在老年和心脏病患者可发生心绞痛和心肌梗死。可用B受体阻断药对抗，并立即停用本品。因甲状
13、腺激素只有极少量可透过胎盘屏障，由乳汁分泌亦甚微，故孕妇或乳母服用适量甲状腺素对胎儿或婴儿无不良影响。老年患者对甲状腺激素较敏感，超过60岁者甲状腺激素替代需要量比年轻人约低25%o因可能干扰甲状腺激素的作用，避免与其他药物合用。对伴有心血管病的甲减患者，要注意出现心肌缺血或心律失常，防止用药过快或过量。下列情况慎用：心血管疾病，包括心绞痛、动脉硬化、冠心病、高血压、心肌梗死、心功能不全等；病程长、病情重的甲状腺功能减退或黏液性水肿患者应谨慎，开始用小剂量，以后缓慢增加直至生理替代剂量；伴有垂体前叶功能减退或肾上腺皮质功能不全患者应先用肾上腺皮质类固醇药物，待肾上腺皮质功能恢复正常后再用本类药
14、。禁忌证对本品过敏者禁用。不良反应过量可出现甲亢症状。用法和用量用药应高度个体化，正确掌握剂量，一日按时服药。口服：成人开始为一日1020mg,逐渐增加，维持量一般为一日4080mg;由于本品T3和T4的含量与两者的比例不恒定，在治疗中应根据临床症状及实验室检查结果调整剂量。制剂与规格甲状腺片:40mgo碘塞罗宁/Liothyronine适应证用于需迅速见效的甲状腺功能减退症的治疗及甲状腺功能亢进症的诊断及辅助治疗。注意事项不良反应同甲状腺粉。禁忌证对本品过敏者。用法和用量口服：用于甲状腺功能减退症的治疗，成人开始一日1020ug,分23次口服，每12周递增1520g,直至甲状腺功能恢复正常，
15、维持量一日25-50go儿童体重在7kg以下者开始一日2.5Ug,7kg以上一日5go以后每隔1周增加用量，直至甲状腺功能恢复正常，维持量为一日1520Ug,分23次服用。三碘甲状腺原氨酸抑制试验：用于对摄碘率高的患者作鉴别诊断，摄碘率高的患者一日口服80ug,分3次服用，共6日，重复作摄碘试验，正常人及单纯性甲状腺肿者摄碘率受抑制数超过服本品之前基数的50%以上，而甲状腺功能亢进症者受抑制的数值低于50%o制剂与规格碘塞罗宁片:20lgo左旋甲状腺素/Levothyroxine(LT4)适应证用于各种病因的甲状腺功能减退症。注意事项本品应于早餐前0.5小时，空腹将一日剂量一次性给予。一日剂量应个体化，根据实验室及临床检查的结果确定。禁忌证不良反应同甲状腺粉。用法和用量口服:成年患者LT4替代剂量50200g,平均125g。按照体重计算的剂量是一日1.61.8g/kg；儿童需要较高的剂量，大约一日2g/kg；一日完全替代剂量为：6个月以内68Ug/kg；612个月6ug/kg；15岁5g/kg；612岁4g/kgo开始时应用完全替代量的1312,以后每2周逐渐增量。老年患者则需要较低的剂量，大约一日10g/kg;妊娠时的替代剂量需要增加30%50%;甲状腺癌术后的患者需要大剂量替代，大约一日2.2ug/kg,控制丁SH
