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1、肝胆外科胰腺囊性肿瘤和神经内分泌肿瘤疾病诊疗技术胰腺肿瘤中大部分为胰腺导管腺癌。在过去的20年里，人们对胰腺囊性肿瘤和神经内分泌肿瘤的认识已越来越深刻。本章的目的是更详细地介绍这类肿瘤，特别是导管内乳头状黏液瘤（IPMNS）和胰腺神经内分泌肿瘤（NETs）o如有可能，还将从循证的角度，提供一些关于这类肿瘤的检查和治疗方面的建议。一、导管内乳头状黏液瘤从1982年以来，人们就认识到IPMNS是区别于胰腺导管腺癌的另一类肿瘤。之后，世界卫生组织阐明了它的定义。IPMNs是一种肉眼可见的、分泌黏蛋白的胰腺上皮细胞肿瘤,起源于主胰管（MDTPMN）或其分支（BDTPMN）,常有乳头状结构。它与胰腺黏液
2、囊性肿瘤（MCNs）的不同点在于没有卵巢样基质。IPMNs在人群中发病率大约为2.04/10万（95%置信区间为1.282.80）,但在60岁后，这一数字显著升高。其确切病因尚不清楚，虽然有报道认为其与胰腺外的原发病（主要为结直肠、乳腺和前列腺的疾病）有一定的关联性（10%）,但不如其与原发性胰腺腺癌的关联性更高。与腹腔内其他疾病相比，IPMNS也被证实为胰腺癌的一个预测因子，优势比为7.18o（一）临床表现IPMNs主要表现为胰管梗阻的相关症状。JohnsHopkins团队报道了从临床表现和人口学方面比较IPMNs和胰腺腺癌得出的经验。尽管二者的平均发病年龄相似（70岁），但临床表现却有显著
3、差异。在60名IPMNS患者中，59%表现为腹痛，只有16%表现为阻塞性黄疸；而在胰腺腺癌患者中，该比例分别为38%和74%o这60名患者中只有5名患者的肿瘤位于胰体尾部。IPMNS患者既往更可能有吸烟史，14%的患者有急性胰腺炎发作史（胰腺导管腺癌该比例为3%）,29%的患者有体重减轻。浸润性恶性肿瘤的相关症状主要为黄疸、体重减轻、呕吐、糖尿病。罹患浸润性IPMNS患者的平均年龄较非浸润性大5岁（68岁vs63岁）。鉴于此，有学者认为IPMNs是一种缓慢生长的肿瘤，具有发展为浸润性肿瘤的高度潜能。该肿瘤的一个重要特点就是在对其他疾病进行断面成像检查中越来越多地被偶然发现。在行胰十二指肠切除术
4、的偶发瘤中，IPMN占36%o（二）辅助检查对于可疑IPMN,CT和MRl是主要的非侵入性的放射性影像学检查。MD-IPMN的典型表现为主胰管的明显扩张，而BDTPMN可表现为葡萄串样结构的小囊肿。尽管MRI和CT可准确地显示肿瘤的位置及与胰管的交通情况，但在判断良、恶性方面仍显不足。与恶性度有关的放射学特点包括实性肿物、胆管扩张15mm、肿瘤体积不断增大（BD-IPMN,增长率2mm/y）、主胰管直径不断增宽（MD-IPMN）o近来有少数病例系列分析结果显示，F标记的氟脱氧葡萄糖PET/CT可鉴别IPMNs的良、恶性。一组包含29例患者的研究证实，标准摄取值（SUV值）2.5的肿瘤诊断为恶性
5、的准确性有96%。IPMN与其他囊性肿瘤（特别是BD-IPMN与MCN）的鉴别很困难，患者临床特征的重要性不可低估，特别是年龄、性别、胰腺炎病史以及遗传综合征。在放射学方面，肿瘤位于钩突、非重力依赖性腔内充盈缺损（乳头状突起）或呈簇分布的重力依赖性腔内充盈缺损（黏蛋白），以及胰管的上游扩张（MCN的胰管是正常的）都支持分支型IPMN的诊断。鉴别弥漫性MD-IPMN和慢性阻塞性胰腺炎对影像学是一个挑战（临床上认为，IPMN的患者一般年长20岁，且没有大量饮酒史），但高质量的横断面成像检查发现腔内充盈缺损（黏蛋白或乳头增生）、胰管分支的囊状扩张（特别是在钩突）、扩张的胰管与正常胰管间有交通，且无梗
6、阻性病变或大开口的乳头的证据，均支持IPMN的诊断。尽管相对于横断面成像检查，超声内镜（EUS）的作用近来受到质疑，但其优势是在评估的同时能够对囊液进行取样或对实体肿瘤进行活检。支持恶性肿瘤的EUS表现包括主胰管10mm（MD-IPMN）肿瘤直径40mm并有厚的不规则间隔以及壁结节10mm（BD-IPMN）o在一组包含74例IPMN患者的报道中，21例（28%）为浸润性癌，EUS细针穿刺活检的敏感性、特异性、准确性分别为，5%、91%.86%o在这一研究中，囊液中CEA、CAI9-9水平的升高不能预测恶性肿瘤。重要的是，没有黏蛋白并不能排除IPMN。如坏死为唯一表现,则强烈提示浸润性癌；大量的
7、背景炎症反应和副染色质清除则怀疑为原位癌。尽管MRl（包括使用轧增强）正在逐步替代ERCP,但后者仍用于诊断IPMNoERCP观察到分泌黏蛋白的大开口的乳头则具有诊断意义。ERCP也可实施导管内容物活检和抽吸检查，但其检出率不到50%。虽然IPMN没有特异性的肿瘤标志物，但血清CAI9-9已被证实为恶性肿瘤的独立预测因子，而CEA并不是。鉴于BD-IPMN的诊断率越来越高，而恶性率相对较低,目前已提出了IPMN的临床放射学评分系统。基于对64例行切除手术患者的分析，Fujino等提出了预测同时患有BD&MD-IPMN的患者出现浸润性癌的临床放射学评分系统。这一系统包括7个因子,每个都有指定的分
8、值。截断值为3分，3分或以上预测恶性肿瘤的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、总体准确率分别为95%、82%、91%,90%、91%o良性肿瘤不可能大于4分，恶性肿瘤不可能小于2分。显而易见，如果这个系统能够在更大量的病例中得到证实，那将是一个预测潜在恶性肿瘤的简单而有效的手段。HWang等的研究纳入了237名患BD-IPMN并行切除手术的患者，采用多元分析法来确定判断恶性度或侵袭性的独立预测因子，并制订了规范。壁结节的出现、血清CEA升高或囊肿28m则足以断定肿瘤有潜在的恶变倾向或侵袭性，且有手术的指征。当考虑这些评分系统的价值时，很重要的一点是放射学测量值由于扫描方式的不同常有差异，可
9、能与最终的病理学测量值不能吻合一致。（三）病理学表现IPMNs有70%位于胰头部，5%10%呈弥漫性分布于整个腺体，其余的位于胰体尾部，在切片上呈弥漫性或节段性分布，有乳头状上皮突起，累及胰管扩张，内有稠厚的黏蛋白。突起和黏蛋白可沿着胰管延伸并进入周围的组织结构中，包括壶腹部、十二指肠、胆管。主胰管和囊肿之间常有交通。IPMNs以起源部位为依据分为主胰管型、分支胰管型和混合型。这对于分支胰管型很重要，因后者恶性的可能性较小。由于继发于肿瘤的慢性阻塞性胰腺炎导致的瘢痕和组织萎缩，周围的胰腺实质可能会显得比较坚硬。如出现凝胶状或实性的结节，则应怀疑有恶性成分。显微镜下的典型表现是见到分泌黏蛋白的异
10、型性的柱状上皮细胞（低、中、高级别异型增生或浸润性癌）。其生长方式多样，从扁平型（沿胰管扩张）到乳头状突起。肿瘤有沿胰管扩张的趋势，20%30%的患者可呈多灶性分布。IPMNS可呈肠上皮、胃上皮以及少见的胰胆管上皮分化。胃型较多为BD-IPMNs,相对于小肠型的IPMNs,胃型似乎有不同的恶性倾向（恶性度较低）、生长方式及黏蛋白种类。浸润性癌一般发生在局部，并认为是由不典型增生逐步发展形成。其侵袭性的生长方式与潜在的细胞分化能力有关，可以表现为分泌黏蛋白的结节（肠型），也可以沿导管生长（胰胆管型）。将IPMN从病理上与其他胰腺囊性肿瘤相鉴别很重要。缺少卵巢样基质有助于IPMN与MCN相鉴别。对
11、于05lcm的病灶，很难将胰腺上皮内瘤变（PanIN）与IPMN相鉴别，后者一般乳头更高且结构更复杂、腔内有大量的黏蛋白。粗斑点状的染色质和平滑的核膜是将胰腺囊性内分泌肿瘤与IPMN相鉴别的要点。（四）治疗在制订对IPMNS患者最合适的治疗措施时，以下方法应加以考虑。鉴于其主要发生于老年人，且主要位于胰头部，评估患者的并存疾病和基础状况是否适合手术是很有必要的。如患者不能耐受手术，则简单的对症治疗也是可以的。同样，对于偶然诊断为IPMNS的患者，如果肿瘤不会进展到需要手术干预的程度，密切的随访也不提倡。假设该患者以后可能需要手术（如果必要），那么就应对其进行合适的分期（标准与胰腺癌相同）以确定
12、是否可行治愈性手术。同一个IAP指南推荐所有有症状的BD-IPMNs患者均应行手术治疗，这是基于手术将改善症状，同时也是由于文献认为有症状的患者有更高的恶性比例（患浸润性癌的风险为30%）o对于无症状的患者，指南建议肿瘤N30mm或有壁结节者由于有较高的恶性比例，也应行切除手术。尽管多个研究采用多元分析确定了一些恶性的危险因素，但这些研究样本量均较小。Nagai等对这一做法提出异议，提倡对BDTPMNs行积极的手术切除，认为确定的危险因素没有足够高的阴性预测价值、浸润性癌患者生存率明显较低、有经验的中心可以实施外科手术而病死率和死亡率也较低。自IAP指南发布后，一项包括两个中心的研究已经进行T
13、报道，该研究包括145例BD-IPMNs并行手术切除的患者。在这145名患者中，22%为恶性肿瘤（原位癌或浸润性癌）,40%的患者无症状。尽管单变量分析没有得出临床症状是恶性肿瘤的预测因子，但黄疸和腹痛更可能与恶性肿瘤有关。放射学上恶性肿瘤体积更大、病理学上厚壁、直径N30mm的结节很可能为恶性肿瘤。但是，值得注意的是影像学上无法评估除直径以外的因子，并且放射学和病理学在测量直径时有明显的偏差（放射学上一般偏大15%）o作者认为他们的结果支持了IAP指南，特别是对无症状、无恶性肿瘤特征的患者实施非手术治疗。因为BDTPMN可能是癌前病变，尽管增长缓慢，如果保守治疗有效，也应了解其长期随访结果。
14、在两个同一时期的关于BD-IPMNs的大型前瞻性研究中，手术的适应证依据IAP指南，将患者分为手术组和密切随访组。在两个研究中，18%的患者在首次就诊达到手术的标准。3/20例、8/34例患者最终病理诊断为恶性（原位癌或浸润性癌）。对于随访组的患者，前2年每36个月随访1次，并进行CT、EUS.MRI检查。在随访过程中，5%和12%的患者相继进行了手术（中位时间1218个月），这些患者中0/5例、2/18例被诊断恶性肿瘤，其余的患者（84例、132例）继续随访，在中位随访期30个月内无疾病导致的死亡。这两项研究中的随访方法也引起了新的问题。两项研究均频繁使用最先进的影像学检查，许多卫生系统可能
15、难以提供。研究表明，虽然对于BD-IPMN,目前的建议对于检测肿瘤的恶性度很敏感，但特异性较低，因此对许多患者来说，密切随访和接受手术没有明显的裨益。进一步的工作将需要尝试发现有高恶变风险的患者亚组，以提高干预措施的针对性。对于有手术适应证的患者，需要对胰腺切除及淋巴结清扫的范围作出决策。FUjino等综述了57例因IPMN行手术治疗的患者资料。术前影像学显示局部病变的患者行局部切除术，采用术中超声（IOUS）定位胰腺切除的部位，而弥漫性病变的患者行全胰切除术；同时行冰冻切片检查，浸润性癌的患者行根治性切除手术，而非浸润性癌者，切缘阴性就足够了O33例MD-IPMNs患者中,14例达到全胰切除
16、术的标准，24例BD-IPMNs患者行部分切除术，2例由于并发症再次行全胰切除术。将IOUS与最终病理结果相对照，IoUS显示肿瘤沿胰管扩散的准确度分别为：主胰管型74%,分支胰管型96%o行部分切除手术的患者中，30例行冰冻切片检查，29例患者结果与最终结果一致，只有1例患者横切面有浸润性癌累及，另2例未行冰冻切片检查的患者切缘有浸润性癌累及。回顾16例行全胰切除术患者的最终病理结果发现，12例患者适合行该手术（恶性或潜在恶性的组织分布于整个胰腺）。在这16例患者中，有6例有长期的严重低血糖，其中2例死于该并发症。41例行部分胰腺切除术的患者中，5例有切缘受累（3例为浸润性癌，2例为异型增生），3例浸润性癌的患者均死于肿瘤转移。切缘阴性的34例患者中，7例死于肿瘤转移，2例分别在2年和12年时罹患了异时性胰腺疾病。根据研究结果，作者认为应尽可能实施胰腺部分切除术，并且肿瘤复发的风险小于全胰切除术后长期严重的并发症。尽管Fujino等报道认为冰
