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1、目的要求掌握：免疫耐受的概念及其一般特性熟悉：熟悉免疫耐受形成机制:中枢耐受和外 周耐受了解：免疫耐受的形成和表现，免疫耐受与临 床医学的关系INTRODUCTION1、概念(definition)：免疫耐受（immunological tolerance）：是指已被耐受原致敏的机体再次接触同一抗原时，呈现特异性地免疫无应答状态，而对其他抗原的刺激仍有免疫应答的能力。对抗原特异应答的T、B细胞，在抗原的刺激下，不能被激活产生特异免疫效应细胞，从而不能执行正免疫应答效应的现象。免疫耐受免疫耐受是指机体免疫系统接触某种抗原后所是指机体免疫系统接触某种抗原后所表现出的表现出的特异性特异性免疫无应答状
2、态。免疫无应答状态。免疫无应答免疫无应答Non specificspecific先天性先天性(native)：免疫缺陷：免疫缺陷获得性获得性(acquired)：采取免疫抑制措施：采取免疫抑制措施免疫耐受免疫耐受INTRODUCTION特点：1、免疫耐受具有免疫特异性具有免疫特异性：即只对特定抗原 不应答，对不引起耐受的抗原，仍能进行良好的应答。2、一般情况下，免疫耐受不影响适应性免疫应不影响适应性免疫应答的整体功能答的整体功能。不同于免疫缺陷和免疫抑制，3、免疫耐受与正免疫应答均是免疫系统的重要是免疫系统的重要功能组成功能组成。INTRODUCTION免疫耐受与免疫抑制的区别免疫耐受与免疫抑
3、制的区别 免疫耐受免疫耐受 免疫抑制免疫抑制直接原因直接原因 特异性免疫细胞被特异性免疫细胞被 免疫细胞发育缺损免疫细胞发育缺损 排除或不能被活化排除或不能被活化 或增殖分化障碍。或增殖分化障碍。诱生机制诱生机制 免疫系统未成熟，免疫免疫系统未成熟，免疫 力减弱，抗原性状改变力减弱，抗原性状改变特异性特异性 针对特异抗原针对特异抗原 无无 先天免疫缺损，先天免疫缺损，X射射线、免疫抑制药物，线、免疫抑制药物，抗淋巴细胞抗体抗淋巴细胞抗体第一节第一节 免疫耐受的形成及表现免疫耐受的形成及表现一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受Owen的观察的观察 于于
4、1945年首先报道了在年首先报道了在胚胎期接触同种异型胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象所致的免疫耐受现象胚胎期嵌合体形成耐胚胎期嵌合体形成耐受受天然免疫耐受天然免疫耐受动物模型的发现动物模型的发现异卵双生的牛异卵双生的牛免疫耐受有特异性，免疫耐受有特异性，是在胚胎期接触同种异型抗原所致是在胚胎期接触同种异型抗原所致胚胎期嵌合体形成中的耐受胚胎期嵌合体形成中的耐受Experimental animal model of Immunological tolerance induced by MedawarAAAArtificial induction of Immunological to
5、lerance in embryonic stageChimeras 后天诱导免疫耐受的条件后天诱导免疫耐受的条件(即非己抗原引起免即非己抗原引起免疫耐受的条件疫耐受的条件/或原因）或原因）免疫耐受形成与免疫耐受形成与AgAg的性质有关，耐受原与免疫原的性质有关，耐受原与免疫原性质刚刚相反性质刚刚相反 T T细胞活化需要：双信号细胞活化需要：双信号CKCK及生长因子及生长因子不适宜的不适宜的AgAg量、特殊的量、特殊的AgAg表位及表位及AgAg表位的变异表位的变异在胚胎发育期，并非所有自身应答细胞均被清除，在胚胎发育期，并非所有自身应答细胞均被清除，这些未被清除的自身应答细胞以免疫耐受状态存
6、这些未被清除的自身应答细胞以免疫耐受状态存在于末梢淋巴组织中在于末梢淋巴组织中 二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受(一）抗原因素与免疫耐受一）抗原因素与免疫耐受 1 1、抗原剂量、抗原剂量 2 2、抗原类型、抗原类型 3 3、抗原免疫途径、抗原免疫途径 4 4、抗原表位特点、抗原表位特点二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受适宜的抗原量诱导应答，不适宜的抗原量诱导耐受适宜的抗原量诱导应答，不适宜的抗原量诱导耐受p153(一）抗原因素与免疫耐受一）抗原因素与免疫耐受1 1、抗原剂量、抗原剂量 低带耐受低带耐受Low-Zone tolerance（T
7、 T细胞耐受）细胞耐受）高带耐受高带耐受High-zone tolerance（T T、B B细胞耐受）细胞耐受）二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受 High and low dose tolerance应用不同剂量进行初次免疫后，以应用不同剂量进行初次免疫后，以1103人为单位的抗原进行二人为单位的抗原进行二次免疫，显示低带及高带耐受次免疫，显示低带及高带耐受低带耐受与高带耐受主要特征比较低带耐受与高带耐受主要特征比较低带耐受低带耐受 高带耐受高带耐受抗原量抗原量 小小 大大参与细胞参与细胞 T T T T、B B产生的速度产生的速度 快快 慢慢持续的时间持续的时间
8、 长长 短短抗原抗原 TD-Ag TD-Ag 任何抗原任何抗原T T细胞耐受与细胞耐受与B B细胞耐受的差异细胞耐受的差异T T细胞耐受细胞耐受 B B细胞耐受细胞耐受耐受原耐受原 TD-Ag TI-AgTD-Ag TI-Ag抗原剂量抗原剂量 小或大小或大 大大耐受形成的诱导耐受形成的诱导 较短（较短（2424小时）小时）较长（较长（1-21-2周）周）耐受的持续耐受的持续 长（数月）长（数月）短（数周）短（数周）耐受的形成耐受的形成 较易较易 较难较难(一）抗原因素与免疫耐受一）抗原因素与免疫耐受 2 2、抗原类型、抗原类型 单体单体(monomer)可溶性可溶性 分子量小分子量小 高抗原表
9、位密度。高抗原表位密度。二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受(一）抗原因素与免疫耐受一）抗原因素与免疫耐受 3 3、抗原免疫途径、抗原免疫途径 静脉腹腔肌肉皮下静脉腹腔肌肉皮下 口服易致局部粘膜免疫，诱导全身耐受口服易致局部粘膜免疫，诱导全身耐受,叫叫 耐受分离耐受分离(Split tolerance)(Split tolerance)。二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受(一）抗原因素与免疫耐受一）抗原因素与免疫耐受 4 4、抗原决定基的特点、抗原决定基的特点 耐受原表位（耐受原表位（tolerogenic epitopes)tolerogen
10、ic epitopes)诱导诱导TsTs（Treg）细胞活化的抗原表位细胞活化的抗原表位例如：鸡卵溶菌酶例如：鸡卵溶菌酶（hen egg lysosome,HEL）。）。HEL的的N端表位诱导端表位诱导Ts 活化；活化；C端表位诱导端表位诱导Th活化活化二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受（一）抗原因素与免疫耐受（一）抗原因素与免疫耐受(二）抗原变异与免疫耐受二）抗原变异与免疫耐受 变异的病毒抗原不仅使原有免疫力失效，亦会产生变异的病毒抗原不仅使原有免疫力失效，亦会产生模拟模拟抗原抗原与特异性与特异性TCRTCR、BCR BCR 结合，但不能产生细胞活化的结合，但不能产
11、生细胞活化的第一信号，细胞处于免疫耐受状态。第一信号，细胞处于免疫耐受状态。（三）单纯抗原反复刺激，诱导（三）单纯抗原反复刺激，诱导T细胞耐受细胞耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受（一）抗原因素与免疫耐受（一）抗原因素与免疫耐受(二）抗原变异与免疫耐受二）抗原变异与免疫耐受（三）宿主因素（三）宿主因素年龄（免疫系统成熟性）年龄（免疫系统成熟性）（胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）（胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）遗传（动物种系）、遗传（动物种系）、机体免疫抑制状态（动物生理状态）机体免疫抑制状态（动物生理状态）二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导
12、致的免疫耐受诱导免疫耐受形成的条件：诱导免疫耐受形成的条件：1 1、抗原本身的理化性质、抗原本身的理化性质抗原性质、抗原剂量、抗原免疫途径、抗原表位抗原性质、抗原剂量、抗原免疫途径、抗原表位的特点的特点2 2、宿主因素：免疫系统成熟性、动物种系、宿主因素：免疫系统成熟性、动物种系 3 3、免疫抑制措施：、免疫抑制措施：全身淋巴组织照射全身淋巴组织照射(类似新生状态）类似新生状态）抗淋巴细胞血清抗淋巴细胞血清(anti-CD4/anti-CD8)(anti-CD4/anti-CD8)环磷酰胺环磷酰胺cylophosphoamide(cylophosphoamide(非特异细胞周期药）非特异细胞周
13、期药）环孢素环孢素cyclosporincyclosporin、FK506,FK506,糖皮质激素等糖皮质激素等第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制中枢耐受（中枢耐受（central tolerance)外周耐受外周耐受 (peripheral tolerance)一、中枢免疫耐受机制一、中枢免疫耐受机制 诱导胸腺和骨髓中克隆清除的自身抗原是普遍存在诱导胸腺和骨髓中克隆清除的自身抗原是普遍存在的自身抗原的自身抗原(Ubiquitous self-antigen)(Ubiquitous self-antigen)意义意义T T、B B细胞细胞阴性选择阴性选择使正常机体得以建立针对使正常机体得以
14、建立针对自身抗原的中枢性免疫耐受自身抗原的中枢性免疫耐受（p154）一、中枢免疫耐受机制一、中枢免疫耐受机制阴性选择（阴性选择（in thymus&bone marrowin thymus&bone marrow）致细胞克隆清除）致细胞克隆清除v T T细胞发育至表达功能性细胞发育至表达功能性TCRTCR后，与皮髓交界处的基后，与皮髓交界处的基质细胞胞膜自身抗原肽质细胞胞膜自身抗原肽-MHC-MHC高亲和力结合，引发阴高亲和力结合，引发阴性选择性选择v B B细胞发育至未成熟阶段，表达细胞发育至未成熟阶段，表达mIgM-Ig/Ig mIgM-Ig/Ig(BCR),(BCR),在骨髓及末梢与自身
15、抗原高亲和力结合。在骨髓及末梢与自身抗原高亲和力结合。v p156p156意义：可能逃避中枢耐受的机制意义：可能逃避中枢耐受的机制阴性选择下降阴性选择下降/障碍障碍 FasFas、FasLFasL基因突变基因突变 （系统性红斑狼疮）（系统性红斑狼疮）出生后胸腺出生后胸腺/骨髓基质细胞缺陷骨髓基质细胞缺陷 （重症肌无力）（重症肌无力）自身免疫调节基因编码蛋白自身免疫调节基因编码蛋白 AIRG(autoimmune regulator AIRG(autoimmune regulator gene)gene)缺陷，致胰岛素、甲状腺球蛋白不能表达于胸腺髓质区缺陷，致胰岛素、甲状腺球蛋白不能表达于胸腺髓
16、质区上皮细胞上皮细胞存在对自身抗原呈低亲和力细胞存在对自身抗原呈低亲和力细胞存在针对组织特异性自身抗原的自身应答细胞克隆存在针对组织特异性自身抗原的自身应答细胞克隆（p155）一、中枢免疫耐受机制一、中枢免疫耐受机制（一）克隆清除及免疫忽视（一）克隆清除及免疫忽视1 1、由于某些原因外周组织中仍然存在一些特异性针对自、由于某些原因外周组织中仍然存在一些特异性针对自身抗原应答的身抗原应答的T T、B B细胞克隆细胞克隆 例如：某些自身抗原是组织特异性抗原，在免疫中枢不表达；例如：某些自身抗原是组织特异性抗原，在免疫中枢不表达；在胸腺中对自身抗原呈低亲和力结合的细胞也可能存在在胸腺中对自身抗原呈低亲和力结合的细胞也可能存在 于外周免疫器官中于外周免疫器官中2 2、免疫忽视：自身抗原和自身反应性、免疫忽视：自身抗原和自身反应性T T细胞同时存在，但细胞同时存在，但 不引起自身免疫反应现象。不引起自身免疫反应现象。原因：原因：自身抗原与自身反应性免疫细胞的分布自身抗原与自身反应性免疫细胞的分布自身抗原剂量自身抗原剂量感染的病原体与自身抗原的分子模拟作用感染的病原体与自身抗原的分子模拟作用二、外
