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1、1第九章第九章 局部麻醉药局部麻醉药 (Local Anesthetics)2 临床常用的麻醉药包括：临床常用的麻醉药包括：全身麻醉药全身麻醉药(全麻药全麻药)(General Anesthetics)：能抑制中枢神经系统功能，使意识、感觉和能抑制中枢神经系统功能，使意识、感觉和反射暂时消失，骨骼肌松弛，主要用于外科反射暂时消失，骨骼肌松弛，主要用于外科手术前麻醉。手术前麻醉。局部麻醉药局部麻醉药(局麻药局麻药)(Local Anesthetics)肌肉松弛药肌肉松弛药（Muscular Relaxants)3 局部麻醉药（局部麻醉药（Local anesthetics）作用）作用于神经末稍及
2、神经干，可逆性地阻滞神于神经末稍及神经干，可逆性地阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉（主要是经冲动的传导，使局部的感觉（主要是痛觉）丧失，而不影响意识，便于进行痛觉）丧失，而不影响意识，便于进行局部的手术和治疗。局部的手术和治疗。局部麻醉药普遍用于口腔科、眼科、妇局部麻醉药普遍用于口腔科、眼科、妇科和外科小手术中以暂时解除疼痛。科和外科小手术中以暂时解除疼痛。4优秀局麻药具有以下特性：优秀局麻药具有以下特性：选择性地作用于神经组织，对相邻的选择性地作用于神经组织，对相邻的其它组织无不良影响；其它组织无不良影响；作用具有可重复性；作用具有可重复性；作用强，毒性小；作用强，毒性小；产生麻醉的诱导期短
3、；产生麻醉的诱导期短；持续作用时间长；持续作用时间长；溶于水。溶于水。5第一节第一节局部麻醉药的发展局部麻醉药的发展（Development of Local Anesthetics）6局部麻醉药的发现局部麻醉药的发现 最早使用的局麻药是从南美洲古柯树叶中最早使用的局麻药是从南美洲古柯树叶中提取出的一种生物碱：可卡因提取出的一种生物碱：可卡因(Cocaine,又名古柯碱又名古柯碱)。7 于于1884年正式用于临床。可卡因毒性较大，年正式用于临床。可卡因毒性较大，有成瘾性，其水溶液不稳定，消毒时易水有成瘾性，其水溶液不稳定，消毒时易水解失效，且来源有限。解失效，且来源有限。19141916年间，
4、年间，美国和欧洲相继通过严厉的法律禁止临床美国和欧洲相继通过严厉的法律禁止临床使用可卡因。使用可卡因。后来进行可卡因合成代用品的研究，企图后来进行可卡因合成代用品的研究，企图得到更理想的局麻药。得到更理想的局麻药。8可卡因的化学结构NCH3O O C C6H5HC O O C H3叔胺碱性叔胺碱性羧酸羧酸甲酯甲酯苯甲苯甲酸酯酸酯五元含五元含氮杂环氮杂环六元含六元含氮杂环氮杂环莨菪烷的双环结构莨菪烷的双环结构9左旋爱康宁(一)EcgonineNCH3OHHCOOHNCH3OOCC6H5HCOOCH3 C6H5COOHCH3OH水解水解均无局麻作用均无局麻作用可卡因可卡因10托哌可卡因Tropac
5、ocaine NCH3O O C C6H5HNCH3OOCC6H5HCOOCH3可卡因可卡因有局麻作用有局麻作用苯甲酸酯结构苯甲酸酯结构的重要性的重要性11六氢吡啶的衍生物NHOOCC6H5COOCH3NHOOCC6H5HH-优卡因优卡因 -优卡因优卡因都具有局麻作用。稳定性高，毒性小。都具有局麻作用。稳定性高，毒性小。说明莨菪烷双环结构也不是必需的。说明莨菪烷双环结构也不是必需的。12对氨基苯甲酸酯局麻药研究对氨基苯甲酸酯局麻药研究 1890年合成了对氨基苯甲酸乙酯具有局部麻醉作用年合成了对氨基苯甲酸乙酯具有局部麻醉作用命名为麻因命名为麻因(Anesthesin)苯佐卡因苯佐卡因。在合成了大
6、量芳香酸酯类化合物时，发现了奥索卡在合成了大量芳香酸酯类化合物时，发现了奥索卡因和新奥索仿均有较强的局麻作用。含有羟基。因和新奥索仿均有较强的局麻作用。含有羟基。但溶解度小，不能注射使用。但溶解度小，不能注射使用。13普鲁卡因的发现普鲁卡因的发现由可卡因普鲁卡因，是以天然化由可卡因普鲁卡因，是以天然化合物结构出发设计和发现新药的典型合物结构出发设计和发现新药的典型例子之一！例子之一！|为了克服对氨基苯甲酸酯类化合物的水溶度为了克服对氨基苯甲酸酯类化合物的水溶度太小，不能供注射应用缺点，合成了一系列的太小，不能供注射应用缺点，合成了一系列的含有氨基醇的酯。终于在含有氨基醇的酯。终于在1904年合
7、成了局部麻年合成了局部麻醉作用优良的普鲁卡因醉作用优良的普鲁卡因(Procaine)，又称奴佛卡，又称奴佛卡因因(Novocaine)。14第二节第二节局部麻醉药的结构类型局部麻醉药的结构类型(Chemical Structures of Local Anesthetics)15结构类型结构类型 普鲁卡因的发现普鲁卡因的发现,使人们认识到使人们认识到对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸酯酯结构在局部麻醉药物中的重要作用结构在局部麻醉药物中的重要作用,开始了开始了对对氨基苯甲酸酯结构的研究对对氨基苯甲酸酯结构的研究,并发展了酰胺并发展了酰胺类、氨基酮类、氨基醚类等结构的其它局部类、氨基酮类、氨基醚类等结构的
8、其它局部麻醉药物。麻醉药物。一、对氨基苯甲酸酯类一、对氨基苯甲酸酯类 二、酰胺类二、酰胺类 三、氨基酮类三、氨基酮类 四、氨基醚类四、氨基醚类 五、氨基甲酸酯类五、氨基甲酸酯类16一、对氨基苯甲酸酯类（p-Aminobenzoate）盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride）4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐；（二乙氨基）乙酯盐酸盐；4-Aminobenzoic acid-2-(diethylarnino)ethylester hydrochloride，又名奴佛卡因又名奴佛卡因（Novocaine）17Synthesis of Procaine
9、（掌握）硝基卡因18为什么需检测为什么需检测普鲁卡因中普鲁卡因中对氨基苯甲酸的含量？对氨基苯甲酸的含量？在合成过程中，可能会有酯化不完全的对在合成过程中，可能会有酯化不完全的对硝基苯甲酸引入下一步反应，经还原后产硝基苯甲酸引入下一步反应，经还原后产生对氨基苯甲酸，此外在硝基卡因还原的生对氨基苯甲酸，此外在硝基卡因还原的过程中，以及盐酸普鲁卡因在贮存过程中过程中，以及盐酸普鲁卡因在贮存过程中会发生酸性水解生成对氨苯甲酸。会发生酸性水解生成对氨苯甲酸。由于对氨基苯甲酸对皮肤的刺激比较大，由于对氨基苯甲酸对皮肤的刺激比较大，且毒副作用较强，故在产品生产和药品存且毒副作用较强，故在产品生产和药品存放过
10、程中、按药典规定需放过程中、按药典规定需检测对氨基苯甲检测对氨基苯甲酸的含量酸的含量。并控制在规定的范围内。并控制在规定的范围内。19局部局部麻醉麻醉药体药体内代内代谢的谢的化学化学 酯类局麻药普鲁卡因的体内代谢酯类局麻药普鲁卡因的体内代谢主要是被酯酶所水解，生成对氨主要是被酯酶所水解，生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失活。基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失活。前者约前者约80随尿排出，或与葡萄随尿排出，或与葡萄糖醛酸等结合形成葡萄糖苷酸后糖醛酸等结合形成葡萄糖苷酸后排泄。排泄。H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2水解H2O H2NCOOH+HOCH2CH2N(C2H5)220普鲁卡因芳伯氨基的反
11、应：普鲁卡因芳伯氨基的反应：本品分子结构本品分子结构中含有芳伯氨基，易被氧化而中含有芳伯氨基，易被氧化而变色。故生产中常加入焦亚硫酸钠（保险粉）变色。故生产中常加入焦亚硫酸钠（保险粉）作为抗氧剂。作为抗氧剂。芳伯氨的氧化受芳伯氨的氧化受pHpH，温度的影响，此外紫外，温度的影响，此外紫外线、空气中的氧、重金属离子等均可加速本线、空气中的氧、重金属离子等均可加速本品的分解变色。品的分解变色。利用本品结构中的芳伯氨基，在稀盐酸中与利用本品结构中的芳伯氨基，在稀盐酸中与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再加入碱性亚硝酸钠反应生成重氮盐，再加入碱性-萘萘酚试液，生成猩红色偶氮化合物沉淀可作为酚试液，生成猩红色偶
12、氮化合物沉淀可作为本品的鉴别反应。本品的鉴别反应。21盐酸普鲁卡因应用盐酸普鲁卡因应用 盐酸普鲁卡因是国内外临床广泛应用的基盐酸普鲁卡因是国内外临床广泛应用的基本药物之一，因对小血管有扩张作用，故本药物之一，因对小血管有扩张作用，故吸收较快，但麻醉时间较短（约吸收较快，但麻醉时间较短（约5050分钟），分钟），常酌加肾上腺素，不仅可增加麻醉作用，常酌加肾上腺素，不仅可增加麻醉作用，延长作用时间，并能降低毒性。延长作用时间，并能降低毒性。本品对个别患者可引起过敏反应。本品对个别患者可引起过敏反应。盐酸普鲁卡因具有良好的局部麻醉作用，盐酸普鲁卡因具有良好的局部麻醉作用，毒性低、无成瘾性，用于浸润麻
13、醉、阻滞毒性低、无成瘾性，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。22普鲁卡因的缺点：普鲁卡因的缺点：和可卡因相比，普鲁卡因的麻醉作用和可卡因相比，普鲁卡因的麻醉作用强度相对较低，作用时间也短，而且强度相对较低，作用时间也短，而且化学性质也不够稳定，易于水解。化学性质也不够稳定，易于水解。为了克服普鲁卡因的这些缺点，又合为了克服普鲁卡因的这些缺点，又合成了许多成了许多取代的对氨基苯甲酸酯类取代的对氨基苯甲酸酯类化化合物。合物。23普鲁卡因的衍生物普鲁卡因的衍生物 氯普鲁卡因氯普鲁卡因是在普鲁卡因的是在普鲁卡因的2-位用氯原子取代，位用氯原子
14、取代，起效快，效能比普鲁卡因强起效快，效能比普鲁卡因强2 倍，代谢速度比倍，代谢速度比普鲁卡因快（半衰期仅为普鲁卡因快（半衰期仅为25秒），副作用仅秒），副作用仅为普鲁卡因的为普鲁卡因的1/2，临床上用于各种手术麻醉。临床上用于各种手术麻醉。24普鲁卡因的衍生物普鲁卡因的衍生物 羟普鲁卡因和奥布卡因的局部麻醉作用均比普鲁卡因羟普鲁卡因和奥布卡因的局部麻醉作用均比普鲁卡因强，作用时间也较长。强，作用时间也较长。羟普鲁卡因主要用于浸润麻醉，奥布卡因则多用于眼羟普鲁卡因主要用于浸润麻醉，奥布卡因则多用于眼科的表面麻醉。科的表面麻醉。25N烃基烃基取代，增强局麻作用，取代，增强局麻作用，副作用也强；但
15、剂量小很多，副副作用也强；但剂量小很多，副作用实际比普鲁卡因低。作用实际比普鲁卡因低。|苯环上氨基的氢以烃基取代苯环上氨基的氢以烃基取代,可以可以增强局麻作用增强局麻作用,如丁卡因如丁卡因(Tetracaine)普鲁卡因的衍生物普鲁卡因的衍生物26 改变侧链氨基上的取代基或侧链中引改变侧链氨基上的取代基或侧链中引入取代基，有些化合物的局部麻醉作入取代基，有些化合物的局部麻醉作用比普鲁卡因强，如布他卡因的作用用比普鲁卡因强，如布他卡因的作用比普鲁卡因强三倍，可用于浸润麻醉比普鲁卡因强三倍，可用于浸润麻醉和表面麻醉。和表面麻醉。普鲁卡因的衍生物普鲁卡因的衍生物27 徒托卡因的烷氨基比普鲁卡因小徒托
16、卡因的烷氨基比普鲁卡因小,但碳链但碳链比普鲁卡因长，比普鲁卡因长，加上侧链上连有两个甲基加上侧链上连有两个甲基加大了对酯基周围的位阻，麻醉作用比普加大了对酯基周围的位阻，麻醉作用比普鲁卡因强鲁卡因强 。二甲卡因二甲卡因(地美卡因地美卡因)与徒托卡因的作用相与徒托卡因的作用相似。侧链上的甲基增加了立体障碍似。侧链上的甲基增加了立体障碍,使酯使酯键不易水解。键不易水解。普鲁卡因的衍生物普鲁卡因的衍生物28羧酸酯中的氧原子若以其电子等排羧酸酯中的氧原子若以其电子等排体体-S-置换，脂溶性增大，显效快。置换，脂溶性增大，显效快。硫卡因的局麻作用较普鲁卡因强，硫卡因的局麻作用较普鲁卡因强，毒性也比普鲁卡因大，可用于浸润毒性也比普鲁卡因大，可用于浸润麻醉及表面麻醉。麻醉及表面麻醉。29普鲁卡因的衍生物普鲁卡因的衍生物 将该氧原子用电子等排体氮原子取代得到普鲁将该氧原子用电子等排体氮原子取代得到普鲁卡因酰胺（普鲁卡因胺），水溶液比普鲁卡因卡因酰胺（普鲁卡因胺），水溶液比普鲁卡因稳定，但局部麻醉作用仅为普鲁卡因的稳定，但局部麻醉作用仅为普鲁卡因的1100，目前主要用于治疗心律不齐。目前主要用于治疗心律
