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1、第六章 多基因遗传病2遗传病的分类及发病率遗传病的分类及发病率 分分 类类发病率（）发病率（）基因病基因病 单基因病单基因病2.5 常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病0.9 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病1.3 性连锁遗传病性连锁遗传病0.3 多基因病多基因病18.0 染色体病染色体病0.54 常染色体异常常染色体异常0.36 性染色体异常性染色体异常0.183456 患病率较高，患病率较高，1%-10%，被认为是常见病；，被认为是常见病；有一定遗传基础，表现出有一定遗传基础，表现出家族聚集家族聚集；系谱系谱不符合单基因遗传规律不符合单基因遗传规律；研究表明，这一类疾病的发生取决于研究
2、表明，这一类疾病的发生取决于两对以上基两对以上基因因，称，称多基因遗传病多基因遗传病(polygenic disorders)，同时，同时疾病的形成还与疾病的形成还与环境因素环境因素有关，故又称为有关，故又称为多因子多因子病病(multifactorial disorders)。多基因病（如高血压）的特点多基因病（如高血压）的特点8Outline 第一节：数量性状的多基因遗传第一节：数量性状的多基因遗传第二节：多基因病的遗传第二节：多基因病的遗传第一节 数量性状的多基因遗传101.质量性状质量性状(qualitative character)定义定义:为单基因遗传的性状。为单基因遗传的性状。特
3、点特点:受控于一对等位基因；性状变异受控于一对等位基因；性状变异(疾病疾病)特征特征明显；群体中能明显区分出不同个体间等位基因明显；群体中能明显区分出不同个体间等位基因(如如AA、Aa、aa)所控制性状的差异所控制性状的差异,即变异分布即变异分布不连续。如并指与正常手指。不连续。如并指与正常手指。一、数量性状与质量性状一、数量性状与质量性状 112.数量性状数量性状（quantitative character）定义：定义：为多基因遗传性状。为多基因遗传性状。特点：特点：受控于二对以上基因，受控于二对以上基因，大部分个体属于中大部分个体属于中间类型间类型，个体之间，个体之间变异很小变异很小,且
4、只是量的差异。如且只是量的差异。如人的身高、体重。人的身高、体重。123.质量性状与数量性状变异分布的差异质量性状与数量性状变异分布的差异 数量性状在一个群体中的数量性状在一个群体中的变异分布连续变异分布连续，呈，呈正正态分布，态分布，大多数人的性状变异近于平均值，极大多数人的性状变异近于平均值，极端性状占少数。端性状占少数。如人的身高如人的身高。质量性状的变异呈质量性状的变异呈“全或无全或无”的不连续分布。的不连续分布。如白化病。如白化病。图图1 AA和和Aa aa13二、数量性状的多基因遗传二、数量性状的多基因遗传 141.由多对微效基因控制。由多对微效基因控制。2.基因的遗传遵循分离律和
5、自由组合律。基因的遗传遵循分离律和自由组合律。3.配子间随机结合使大部分个体为中间性状配子间随机结合使大部分个体为中间性状。151由多对由多对微效基因微效基因控制。控制。如人的肤色是数量性状，设有如人的肤色是数量性状，设有3对基因对基因Aa、Bb、Cc控制。控制。ABC控制人肤色黑，控制人肤色黑，abc则控制人肤则控制人肤色白。色白。162微效基因之间遵循分离律和自由组合律。微效基因之间遵循分离律和自由组合律。一个中等肤色个体一个中等肤色个体可形成可形成8种配子种配子ABC Abc AbC ABCAbc aBc abC abcAa Bb Cc173配子间随机结合使大部分个体为中间性状配子间随机
6、结合使大部分个体为中间性状两个中等肤色的个体两个中等肤色的个体婚配，后代有婚配，后代有64种基种基因型，其中大多表现因型，其中大多表现中等肤色，极端类型中等肤色，极端类型占少数。占少数。18 6464种基因型按不同肤色种基因型按不同肤色类型类型归并成归并成7 7组组(每组每组含相同数目增白基因和含相同数目增白基因和增黑基因增黑基因)按频数分按频数分布做成柱形图：布做成柱形图：横坐标横坐标组合类型组合类型 纵坐标纵坐标频数，即得到频数，即得到趋于趋于正态分布正态分布的曲线。的曲线。19我们看出，我们看出，数量性状数量性状的变异分布特征，符合的变异分布特征，符合“平均值的回归平均值的回归”现象。现
7、象。这是由这是由Galton(英英,1926)观察总结出来的观察总结出来的。即两即两极端类型极端类型(身高身高)的双亲，的双亲，其子女的性状比其双亲其子女的性状比其双亲更接近群体平均值。更接近群体平均值。Figure.If the son height were determined only by the father height,the correlation should be that of the solid line.The dashed line is what is observed.Galton called this regression to mediocrity.第二
8、节 多基因病的遗传z易患性与发病阈值易患性与发病阈值z遗传度及其估算遗传度及其估算z多基因遗传病发病风险的估计多基因遗传病发病风险的估计一、易患性与发病阈值一、易患性与发病阈值221.易感性易感性(susceptibility)：多基因病中，由多基因病中，由微效基因决定微效基因决定发生某种多基因病的风险，称发生某种多基因病的风险，称易感性。易感性。2.易患性易患性(liability)：由由遗传基础和环境因素遗传基础和环境因素共同决定共同决定一个个体患某种多基因病的可能性一个个体患某种多基因病的可能性称易患性。称易患性。23易患性变异：易患性变异：个体的遗传基个体的遗传基础和环境条件不同，易患
9、性也础和环境条件不同，易患性也不相同不相同(变异变异)。易患性变异在群体中呈正态易患性变异在群体中呈正态分布。大部分接近平均水平，分布。大部分接近平均水平，极端类型占少数。极端类型占少数。当个体的易患性达到或超过当个体的易患性达到或超过一个限度，就可能患病。这个一个限度，就可能患病。这个限度称限度称阈值阈值。243阈值阈值(threshold)：阈值阈值：决定多基因病发病的决定多基因病发病的易易患性最低限度称阈值。患性最低限度称阈值。在一定在一定条件下，阈值代表发病所必须条件下，阈值代表发病所必须的、最少的的、最少的易感性基因的数量易感性基因的数量。阈值是易患性变异的某一点阈值是易患性变异的某
10、一点(位位于正态分布曲线的右侧尾部于正态分布曲线的右侧尾部)，超过此点的个体将患病。超过此点的个体将患病。25阈值将群体区分为不阈值将群体区分为不连续的两种性状：连续的两种性状：正正常人和患者。常人和患者。故多基故多基因遗传病为阈值相关因遗传病为阈值相关疾病。疾病。264.易患性的估计易患性的估计个体的易患性个体的易患性,无法测量，只能根据子女的发病无法测量，只能根据子女的发病情况作粗略估计。情况作粗略估计。群体的易患性，群体的易患性，必须利用群体资料必须利用群体资料(群体发病率群体发病率)来估计。来估计。易患性是一个群体概易患性是一个群体概念念27群体易患性的估计，是利群体易患性的估计，是利
11、用正态分布曲线图中平均用正态分布曲线图中平均值值()与标准差与标准差()的关系，的关系，根据群体发病率进行推算。根据群体发病率进行推算。群体易患性的估计方法群体易患性的估计方法28:占总面积的占总面积的68.28%；余 占余 占 3 1.7 2%，右 侧 占，右 侧 占15.86%(群体患病率群体患病率)。2:占总面积的占总面积的95.46%；余占余占4.54%，群体患病率，群体患病率2.27%(右侧右侧)。3:占总面积的占总面积的99.73%；余占余占0.27%，右侧占右侧占0.135%.(群体患病率群体患病率)29即根据调查得的该群即根据调查得的该群体的患病率，反向推体的患病率，反向推算阈
12、值与均数之间的算阈值与均数之间的距离距离(标准差数标准差数)。距离。距离越近，群体发病率越近，群体发病率，群体易患性群体易患性。30遗传度及其估算 v遗传度的概念遗传度的概念v遗传度的计算方法遗传度的计算方法v遗传度的应用遗传度的应用31遗传度的概念heritability，h2或或H：在数量性状形成的在数量性状形成的过程中，遗传因素的过程中，遗传因素的重要程度重要程度。具具体体化化32数量性状的变异数量性状的变异=遗传变异遗传变异+环境变异环境变异变异：变异：即个体离开即个体离开群体平均值的变异群体平均值的变异程度。程度。方差：方差：变量变量X与平均数与平均数的偏差平方和与的偏差平方和与(n
13、-1)之比。之比。表型方差表型方差(VP)=遗传方差遗传方差(VG)+环境方差环境方差(VE)33%1002 PGVVh广义遗传度广义遗传度所有的遗传因素所有的遗传因素对多基因性状所对多基因性状所起的作用大小。起的作用大小。34遗传方差VG加性方差加性方差VA显性方差显性方差VD上上位位性性方方差差VI狭义遗传度狭义遗传度微效基因的微效基因的累加效应累加效应基因的显性基因的显性效应方差效应方差基因之间的基因之间的相互作用相互作用35狭义遗传度狭义遗传度微效基因微效基因对多基对多基因性状所起的作因性状所起的作用大小。用大小。%1002 PAVVh36%1002 PAVVh%1002 PGVVh广
14、义更准确更准确37H=7080%H=3040%H=0%H=100%back38遗传度的计算Falconer公式公式Holzinger公式公式39Falconer公式公式一级亲属一级亲属发病率法发病率法机理机理疾病的遗传度疾病的遗传度越大越大，一级亲属发病率一级亲属发病率越高越高40kbh 2回归系数回归系数亲属系数亲属系数41亲亲 属属 系系 数数coefficient of relationship，r：有有共同祖先共同祖先的两个人，在某一点上具有的两个人，在某一点上具有同一基因同一基因的概率。的概率。42个体一级亲属一级亲属二级亲属二级亲属三三级级亲亲属属父母、同胞父母、同胞、子女、子女
15、祖父母、叔姑祖父母、叔姑舅姨、半同胞舅姨、半同胞、侄、侄/甥、孙子甥、孙子女女曾祖父母曾祖父母曾孙子女曾孙子女一级表亲一级表亲43一级亲属一级亲属44AAA1/4A1/445二级亲属二级亲属AAAA1/81/81/446三级亲属三级亲属AAAA1/161/161/847kbh 2回归系数回归系数亲属系数亲属系数48回回 归归 系系 数数一个变量一个变量(y)随另一随另一个变量个变量(x)有规律的有规律的变化变化。回归系数一个变量变动一个单一个变量变动一个单位时，另一个变量相位时，另一个变量相应变动的平均应变动的平均单位数单位数49grgaXXb 50kbh 2回归系数回归系数亲属系数亲属系数g
16、rgaXXb 51Exercise群体发病率已知群体发病率未知52先天性房间隔缺损的群体发病率为先天性房间隔缺损的群体发病率为1/1000，100名先证者名先证者的家系调查，的家系调查，669名患者一级亲属中有名患者一级亲属中有22人发病，发病率人发病，发病率为为3.3%，求，求h2。kbh 2求求bgrgaXXb 求求XgXrag查表查表53已知已知：qg=0.1%；qr=3.3%查表查表:Falconer表表qg=0.1%，查表得：，查表得：Xg=3.090；ag=3.367qr=3.3%，查表得：，查表得：Xr=1.838；grgaXXb 54代入公式求回归系数：代入公式求回归系数：求求h2 则：则：即遗传度为即遗传度为74.4%。372.0367.3838.1090.3 grgaXXb744.021372.02 kbh55crccaXXPb)(Xc:对照组易患性平均值与阈对照组易患性平均值与阈值的距离；值的距离；ac:对照组易患性平均值与患对照组易患性平均值与患者易患性平均值的距离；者易患性平均值的距离；Pc:对照组亲属不发病率对照组亲属不发病率Xg、ag不不能用了能用了56江
