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1、脑胶质瘤术后同步放化疗教师指导书教学目的与用途：适用肿瘤专业及脑外科专业研究生课程，肿瘤专科医师继续教育，使学生通过对脑胶质瘤治疗的学习，热爱肿瘤专业，尤其对脑胶质瘤亚专业的热爱，掌握脑胶质瘤的治疗规范，能灵活用于临床工作，获益于脑胶质瘤的患者。涉及的知识点：对脑胶质瘤术后同步放化疗课程的学习必须有一定的影像学基础，比如：目前的影像检查方法主要包括CT,MRI,PET等，使用MRl增强评价胶质瘤术后改变，术后24-48小时需要复查MRl增强，最晚不能超过72小时，作为基线MRL用于后续比较。假性进展：多见于放化疗后3个月内，常表现为原强化增加，需要结合临床谨慎观察。4周后复查MRl增强，以确定
2、为假进展还是真正肿瘤进展/复发，假性反应：抗血管生成药物，常导致血管渗透性破坏的恢复，表现为原有MRl强化减少。甚至用药后1天即可表现为强化显著减少。此时需要用T2Flair进行判断，放射性坏死：常规放疗放射性坏死多见于放疗6个月后，目前尚无特异性检查手段鉴别放射性坏死和肿瘤残留/复发。推荐采用常规MRl增强+多模态MRl辅助判断。外科学基础，比如胶质瘤手术活检的推荐适应证：老年患者（70岁）及或患有严重基础疾病；术前神经功能状况较差（KPS70）；优势半球弥漫浸润性生长或侵及双侧半球；位于或邻近功能区皮质、白质深部或脑干部位，临床无法满意切除的病灶；脑胶质瘤病。活检主要包括立体定向（或导航下
3、）活检和开颅手术活检。立体定向（或导航下）活检适用于位置更加深在的病灶，而开颅活检适用于位置浅表或接近功能区皮质的病灶。开颅活检比立体定向活检可以获得更多的肿瘤组织，满足精确诊断需要。手术切除辅助新技术有助于实现最大范围地安全切除脑胶质瘤。推荐：常规神经导航、功能神经导航（functionalneuronavigation）术中神经电生理监测技术（例如，皮层功能定位和皮层下刺激神经传导束定位）、术中MRI实时影像（intraoperativeimaging）神经导航。可推荐：荧光引导显微手术、术中B超影像实时定位、术前及术中DTI以明确肿瘤与周围神经束的空间解剖关系、BOLD-fMRI以进行皮
4、层功能定位。脑胶质瘤手术是否全切及切除程度是根据术后72小时的核磁共振影像复查所判定的，并作为判断后续治疗疗效或肿瘤进展的基线。放射治疗学基础，比如放疗时机与模式：KriStianSen等和Walker等的两个多中心In期临床试验结果表明：术后放疗组较支持治疗组生存时间延长（I级证据），恶性胶质瘤术后放疗是重要的辅助治疗手段。恶性胶质瘤的生存时间与放疗开始时间密切相关（H级证据），术后早期放疗能有效提高恶性胶质瘤的疗效。采用3D-CRT或IMRT技术进行图像引导下的肿瘤局部放疗。有研究显示局部放疗与全脑放疗的疗效相当，而放射性神经毒副作用明显降低。放射治疗照射总剂量为5460Gy,以L82Gy
5、次，分割为3033次。Walker等对按脑瘤协作组（BrainTumorCooperativeGroup,BTCG）和Bleehen等通过大数据的分析结果都显示总剂量60Gy对生存期有明显的优势（12月：9月，P=O.007）（I级证据）。美国肿瘤放射治疗组（RTOG）和东部肿瘤协作组（ECOG）的临床研究也证实了高剂量与标准剂量治疗比较，无显著生存差别（I级证据）。尽管3D-CRT或IMRT具有提高靶区适形度，更好地保护正常组织，可给予更高的放疗剂量，而且不增加周围组织危险的优势，但这些提高剂量方法的疗效尚未得到证实，在应用时应慎重。，总之，目前仍采用常规分割的X线外照射，总剂量通常为546
6、0Gy。靶区确定，目前有关高级别胶质瘤放射治疗靶区的确定有争议，争议的焦点主要是最初的临床靶区（Clinicaltargetvolume1,CTVD是否需要包瘤周的水肿区。RTOG推荐CTVl需包括瘤周水肿区外2cm区域，给予46Gy；缩野的CTV2需在GTV（Grosstumorvolume,GTV）外扩2cm,剂量至60Gyo欧洲癌症研究和治疗组织（EORTe）推荐的CTV设定并不强调一定要包括所有瘤周水肿区。最新的III期临床试验RTOG0525/E0RTC26052-22053的结果经COX分析显示：总生存时间（OS）与所采用的两种放疗靶区设定方法（EORTC/RTOG）无关。疗效的影
7、像学评估胶质瘤经放/化疗后，可出现多种影像学变化，如无进展、早期进展、假性进展、复发、放射性坏死等；特别是联合TMZ同步治疗后，常出现原增强范围变大，未经治疗即可逐渐消退，表现在影像上酷似肿瘤进展，此现象称为假性进展。假性进展是与治疗相关的反应，与肿瘤进展无关，其发生率与放疗剂量有关。MGMT低表达者假性进展发生率明显高于高表达者。TMZ联合放疗后假性进展发生率约有2K31虬假性进展常发生于治疗结束后2个月，且多无临床症状和体征（临床症状和体征不能预测复发和假性进展），假性进展不需要治疗。由于胶质瘤放化疗后假性进展、复发和坏死等多种反应的并存，使叫、MRS.PET等影像学检查有限。必要时应活检
8、。对早期无临床症状的影像学进展的病变,原则上应继续使用Z辅助化疗，并密切随访脑MRI。如患者有明显临床症状，或增强病灶短期快速增大，需对症脱水治疗改善症状，并考虑手术干预。放疗和TMZ同步应用：(1)GBM：强烈推荐TMZ75mg/m?化疗同步放疗，继6个周期的TMZ辅助化疗。在放疗中和放疗后应用TMZ,显著延长了患者的生存，这一现象在MGMT基因启动子甲基化的患者中最明显。同时也有文献报道，MGMT基因启动子甲基化的GBM患者其TMZ治疗效果受P53表达影响，因此在GBM综合治疗中要充分考虑分子遗传学的变化(参见GBM化疗)。化疗药物基础，比如胶质瘤化疗的基本原则(1)绝大多数化疗药物作用于
9、分裂活跃的肿瘤细胞，且遵循一级药代动力学原则，即每次化疗药物只能杀灭一定数量的肿瘤细胞。当肿瘤体积较小时，分裂细胞的比例最大，化疗效果最好。因此，在化疗前，应在保留脑功能的前提下，尽量切除肿瘤，以减轻肿瘤负荷。(2)术后尽早开始化疗，并可与放疗同步进行化疗，以取得较好的肿瘤控制结果。(3)联合化疗。因为胶质瘤的瘤内异质性，使得一个实体病灶中含有药物敏感性不同的亚克隆。因此选择作用机制不同及毒性不重叠的药物进行联合化疗，可提高疗效。(4)充分化疗，采用最大耐受化疗剂量并以尽可能短的间歇期以获得最佳的治疗效果(剂量密度原则)。(5)合理的化疗疗程，并注意保护患者的免疫力。(6)根据病理诊断和分子标
10、记物检查结果，选择化疗药物。(7)某些抗肿瘤药物(如BCNlk顺伯)可能会导致抗癫痫药物的血清浓度降低,而诱发癫痫发作；因此要注意化疗药物、抗癫痫药物的相互影响。(8)由于抗癫痫药物诱导肝酶活性增强，降低了某些经P-450肝酶途径代谢的抗肿瘤药物的血清浓度(如伊立替康、洛莫司汀、长春新碱、他莫昔芬、紫杉醇、依托泊贰)；因此，在应用这类抗癫痫药物时，应酌情调整化疗药物的剂量。对于新诊断的GBM患者，强烈推荐术后TMZ同步放疗联合TMZ辅助化疗至少6个周期(2个RCT支持,一个I+级证据和一个I-级证据)。该方案又简称StUPP方案，具体为：同步化疗期间TMZ75mg(m2.d),连服42d；辅助
11、化疗期间TMZ150-200mg/(m2d),dl-5,每28天重复，共6个周期。StUPP方案被美国NeCN指南、加拿大GBM共识、英国卫生与临床优秀成果研究所(NICE)以及澳大利亚成人胶质瘤临床诊疗指南推荐，目前被认为是新诊断的GBM的标准治疗方案。国内学者也发现了类似的结果(III级证据)。配套教材为:中国脑胶质瘤诊断和治疗指南，肿瘤学，美国NCCN指南。课件：恶性脑胶质瘤术后同步放化疗教案共17页；恶性脑胶质瘤术后同步放化疗PPT共140张，附视频2套启发思考题：1.脑胶质瘤的首选治疗是什么手段？（手术）什么方式？（最大范围安全切除术）为什么？（脑组织功能不可或缺，脑胶质瘤的生物习性
12、为指突状浸润使得肿瘤无法完全切除术）【该题是学生懂得多学科团队MDT的重要性】2 .术后放疗的重要性？（手术只能最大范围安全切除术，放疗弥补手术不能达到完全切除范围，可以自由发挥）放疗时机？剂量？肿瘤靶区的勾画？循证的依据？【该题目的强化学生对于任何一种治疗手段，方式，方法都必须有循证依据）】3 .化疗在脑胶质瘤的地位？化疗同步放疗的地位？（自由发挥）【该题目的：对课程预习的效果】4 .MGMT启动子甲基化的重要性？（MGMT是一个重要的DNA修复酶，其与烷化剂的耐药有关，近年来研究证实MGMT活性是影响预后的重要指标。MGMT启动子的甲基化能沉默该基因，降低DNA修复能力，从而使肿瘤细胞对T
13、MZ更敏感。一项随机化研究指出同样使用TMZ的GBM患者，若MGMT启动子有甲基化，则其中位生存时间明显长于无启动子甲基化的患者（21.7个月对12.7个月，I级证据）。放射肿瘤治疗组新近完成的全球多组中心临床药物研究（RTOG0525）结果进一步证实MGMT启动子甲基化的重要性。我们在这里推荐有条件的单位尽快开展MGMT启动子的甲基化PCR检查，以便更好地开展恶性胶质瘤的个体化化疗。）Ip19q联合缺失的重要性？（IP19q联合缺失的间变性少突胶质细胞瘤和间变性少突-星形细胞瘤有染色体Ip19q联合缺失者，不但对化疗敏感，而且生存期也明显延长。）【该题的目的要学生掌握个体化治疗的重要性】分析
14、思路:先提出治疗标准，再给以循证数据说明其可靠性真实性,每一治疗原则都有循证数据佑证。或者指南的指引，包括中国脑胶质瘤诊断和治疗指南，和美国NCCN指南理论依据与分析：目前肿瘤治疗主要治疗模式为循证治疗，发展方向为个体化精准治疗。所以每一治疗模式或方案均有循证数据或指南规范。MGMT启动子的甲基化PCR检查和Ip19q联合缺失检测是胶质瘤个体化治疗的体现。背景信息及关键点：教师必须掌握脑胶质瘤治疗的现状，每年的最新研究数据和指南更新，讲课时必须依据当年更新的内容加以修改和调整。教师必须了解恶性脑胶质瘤术后同步放化疗辅助化疗在2005年即为标准治疗，循证依据为E0RTC26981研究，11年仍然
15、为标准治疗的原因是什么？这11年有什么进展？要用数据说明，指南为依据。比如大量的循证数据显示脑胶质瘤的术后同步放化疗辅助化疗可用于新诊断高危低级别脑胶质瘤术后能显著提高患者生存率，替膜理胺化疗治疗持续改善且毒性可耐受的患者，可考虑延长辅助化疗的治疗周期至12周期，手术后早期没有化疗禁忌症，后续放疗不能及时进行的患者，可在放疗开始前给予TMZ化疗老年及虚弱者可采用单独TMZ化疗；身体状况良好可采用标准Stupp方案，HI级星形细胞瘤术后化疗根据分子标记物确定个体化治疗方案。需要的能力就是教师要掌握每年脑胶质瘤数据和指南的更新。建议课堂计划：教师必须先学习教案，3个学时，第1个学时，介绍脑胶质瘤术后同步放化疗的标准方案及循证数据E0RTC26981研究。第2个学时介绍放疗规范和化疗规范，第三个学时介绍一些新的研究数据，时间空余空余看手术视频。每个学时可以交替一些相关的思考题
