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1、第十五章第十五章 实验设计与临床试验设计实验设计与临床试验设计医学研究中，无论是临床试验还是动物实验，都医学研究中，无论是临床试验还是动物实验，都需要根据研究目的，制定研究方案，进行科学合需要根据研究目的，制定研究方案，进行科学合理的设计。周密的研究设计，既能够节省人力、理的设计。周密的研究设计，既能够节省人力、物力、财力和时间，又能够使研究因素的效应得物力、财力和时间，又能够使研究因素的效应得以充分体现，获得准确、客观的结果，得出科学以充分体现，获得准确、客观的结果，得出科学的结论。的结论。Experimental design and clinical trial R.A Fisher 研
2、究目的：考察研究目的：考察“A 药药”的降血压的疗效的降血压的疗效作用于何种作用于何种研究对象？研究对象？采取怎样的采取怎样的干预措施？干预措施？哪些哪些指标指标可以反映干预措施作用于研究对象的可以反映干预措施作用于研究对象的效果？效果？问题思考：问题思考：Experimental design and clinical trial 研究对象研究对象处理因素处理因素实验效应实验效应降压药降压药高血压病人高血压病人收缩压、舒张压收缩压、舒张压 第一节第一节 实验设计的三要素实验设计的三要素一、一、研究对象研究对象根据研究目的而确定的观察总体，也可称为受试对根据研究目的而确定的观察总体，也可称为受
3、试对象或实验对象（象或实验对象（experimental subject）。）。研究对象分为以动物、标本或其他生物材料为研究研究对象分为以动物、标本或其他生物材料为研究对象的实验研究和以人为对象的试验研究。对象的实验研究和以人为对象的试验研究。1.1.研究对象应具有明确的纳入标准和排除标准研究对象应具有明确的纳入标准和排除标准动物选择：种系的选择（种类、品系）、动物个体动物选择：种系的选择（种类、品系）、动物个体的选择（如年龄、性别、体重、窝别、营养状态的选择（如年龄、性别、体重、窝别、营养状态等）。等）。病例选择：正确诊断、纳入标准、排除标准病例选择：正确诊断、纳入标准、排除标准选择研究对象
4、注意的问题：选择研究对象注意的问题：Study subject例如在考核抗菌药物疗效时，病人例如在考核抗菌药物疗效时，病人入选标准入选标准是：是：（1）成年人：）成年人：1880岁，男女不限；岁，男女不限；（2）经临床确诊，患有急性细菌感染需要进行全）经临床确诊，患有急性细菌感染需要进行全 身抗菌药物治疗的患者；身抗菌药物治疗的患者；（3）细菌学证实，即致病菌培养阳性；）细菌学证实，即致病菌培养阳性；（4）病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病；）病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病；（5）病人需知情同意等。）病人需知情同意等。Study subject病人的排除标准：病人的排除标准：（1）药物
5、或食物过敏史者；）药物或食物过敏史者；（2）过敏状态，如过敏性疾患合并感染；）过敏状态，如过敏性疾患合并感染；（3）造血功能障碍（特殊情况例外）；）造血功能障碍（特殊情况例外）；（4）妊娠及哺乳期妇女；）妊娠及哺乳期妇女；（5）精神状态不能很好合作者；）精神状态不能很好合作者；（6）正在应用其它抗菌类药物者等。）正在应用其它抗菌类药物者等。Study subject2.2.选择对处理因素敏感性强的研究对象选择对处理因素敏感性强的研究对象如研究某新药对冠心病患者心律紊乱的疗效，应如研究某新药对冠心病患者心律紊乱的疗效，应选择心律紊乱经常发作的冠心病患者，排除几天选择心律紊乱经常发作的冠心病患者，
6、排除几天或几个月发作一次短暂心律失常的患者。或几个月发作一次短暂心律失常的患者。Study subject3.选择依从性好的患者作为研究对象选择依从性好的患者作为研究对象选择那些能够服从试验安排并坚持合作的患者选择那些能够服从试验安排并坚持合作的患者4.注意医学伦理学问题注意医学伦理学问题由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期。注明日期。科研与治疗发生冲突时，要服从医疗上的需要。科研与治疗发生冲突时，要服从医疗上的需要。动物实验中，注意善待动物。动物实验中，注意善待动物。Study subject处理因素处理因素（treatment）：研究
7、者根据研究目的）：研究者根据研究目的欲施加或欲观察的能作用于受试对象并引起直接欲施加或欲观察的能作用于受试对象并引起直接或间接效应的因素。或间接效应的因素。处理因素一般是主动施加的某种外部干预或措施。处理因素一般是主动施加的某种外部干预或措施。如不同药物治疗（新药、常规药）、不同检测方如不同药物治疗（新药、常规药）、不同检测方法等。法等。二、处理因素二、处理因素处理因素在实验中所处的状态称为因素的水平处理因素在实验中所处的状态称为因素的水平（level），亦称处理水平。），亦称处理水平。如在比较某降脂药三组不同剂量及安慰剂在高脂如在比较某降脂药三组不同剂量及安慰剂在高脂血症患者的疗效研究中，因
8、素只是某降脂药一个血症患者的疗效研究中，因素只是某降脂药一个处理因素，处理因素，3个剂量水平和个剂量水平和1个安慰剂组是个安慰剂组是4个不同个不同水平。水平。Treatment 非处理因素：与研究目的无关，也能使受试对象非处理因素：与研究目的无关，也能使受试对象产生效应的因素，混杂在处理因素中间。产生效应的因素，混杂在处理因素中间。当非处理因素干扰处理因素的作用（夸大或缩小当非处理因素干扰处理因素的作用（夸大或缩小处理效应）时，又称混杂因素（处理效应）时，又称混杂因素（confounding factor）。）。Treatment 在确定处理因素时，需注意以下两点：在确定处理因素时，需注意以下
9、两点：处理因素要标准化处理因素要标准化 明确处理因素和非处理因素明确处理因素和非处理因素实验效应（实验效应（experimental effect）是处理因素作用）是处理因素作用于受试对象产生的反应和结果，通过具体的观察于受试对象产生的反应和结果，通过具体的观察指标来表达。指标来表达。如果指标选择不当，未能准确地反应处理因素的如果指标选择不当，未能准确地反应处理因素的作用，所获得的研究结果就缺乏科学性，因此选作用，所获得的研究结果就缺乏科学性，因此选择恰当的观察指标是关系研究成败的重要环节。择恰当的观察指标是关系研究成败的重要环节。三、实验效应三、实验效应 客观指标客观指标：借助仪器等手段进行
10、测量来反映观察：借助仪器等手段进行测量来反映观察结果，人为影响因素较少。如生化检查、结果，人为影响因素较少。如生化检查、CTCT检查。检查。主观指标主观指标：由病人回答或医生判断来描述的观察：由病人回答或医生判断来描述的观察结果，容易受到研究者和受试对象心理因素的影结果，容易受到研究者和受试对象心理因素的影响。如疼痛程度、食欲好坏、心理学量表。响。如疼痛程度、食欲好坏、心理学量表。Experimental effect 1.1.主观指标和客观指标主观指标和客观指标 灵敏度：某处理因素存在时所选指标能够反映处灵敏度：某处理因素存在时所选指标能够反映处理因素的效应程度，该指标反映检出真阳性的能理因
11、素的效应程度，该指标反映检出真阳性的能力。力。特异度：某处理因素不存在时所选指标不显示处特异度：某处理因素不存在时所选指标不显示处理效应的程度，即反映指标鉴别真阴性的能力。理效应的程度，即反映指标鉴别真阴性的能力。Experimental effect 2.选择灵敏度和特异度高的指标选择灵敏度和特异度高的指标 准确度（准确度（accuracy）：观察值与真实值的接近程观察值与真实值的接近程度。主要受系统误差影响。度。主要受系统误差影响。精确度（精确度（precision）：相同条件下同一对象的同相同条件下同一对象的同一指标进行重复观察时，观察值与其均数的接近一指标进行重复观察时，观察值与其均数
12、的接近程度。主要受随机误差影响。程度。主要受随机误差影响。观察指标应当既准确又精确，实际工作中需权衡观察指标应当既准确又精确，实际工作中需权衡利弊。利弊。3.观察指标的准确度和精密度观察指标的准确度和精密度 Experimental effect 对照原则对照原则(control)随机化原则随机化原则(randomization)重复原则重复原则(replication)19351935年年Fisher Fisher 系统介绍实验设计，首次系统介绍实验设计，首次提出实验设计的基本原则。提出实验设计的基本原则。第二节第二节 实验设计的三原则实验设计的三原则在实验中应设立对照组，其目的是通过与对照
13、在实验中应设立对照组，其目的是通过与对照组效应对比鉴别出实验组的效应大小。只有设组效应对比鉴别出实验组的效应大小。只有设立了对照组，才能消除非处理因素对实验结果立了对照组，才能消除非处理因素对实验结果的影响，从而使处理因素的效应得以体现。处的影响，从而使处理因素的效应得以体现。处理因素的效应大小，是通过与对照组对比所得理因素的效应大小，是通过与对照组对比所得到的差别显现。到的差别显现。一、对照原则一、对照原则对照的意义：对照的意义：区分处理因素与非处理因素的效应，是区分处理因素与非处理因素的效应，是比较比较的必的必要基础要基础。例如老年性慢性支气管炎：例如老年性慢性支气管炎：消除和减少实验误差
14、。消除和减少实验误差。药物治疗药物治疗气候转暖气候转暖,自然缓解自然缓解Control 老年性慢性支气管炎老年性慢性支气管炎1.空白对照空白对照 对照组不给予任何处理的对照对照组不给予任何处理的对照 反映了观察对象在实验过程中的自然变化反映了观察对象在实验过程中的自然变化 临床试验慎用临床试验慎用Control 2.安慰剂对照安慰剂对照对照组使用一种不含活性药物成分的制剂（对照组使用一种不含活性药物成分的制剂（“伪药伪药物物”）安慰剂（）安慰剂（placebo）防止对照组病人产生与实验组病人不同的心理防止对照组病人产生与实验组病人不同的心理与双盲法同时实施与双盲法同时实施注意保密和伦理道德问题
15、注意保密和伦理道德问题Control 3.3.标准对照标准对照使用现有的标准值或正常值做对照，或以标准品使用现有的标准值或正常值做对照，或以标准品和标准效应作为对照和标准效应作为对照临床试验常以目前公认的药物（药典记载）或疗临床试验常以目前公认的药物（药典记载）或疗法作为对照。法作为对照。Control 4.实验对照实验对照 对照组不施加处理因素，但施加实验因素（不对照组不施加处理因素，但施加实验因素（不是研究的处理因素）是研究的处理因素）保持实验条件的一致性保持实验条件的一致性 克服对照组病人的心理因素克服对照组病人的心理因素Control 5.自身对照自身对照 对照和实验因素施加在同一个受
16、试者上对照和实验因素施加在同一个受试者上 避免个体差异引起的误差避免个体差异引起的误差 有短期自愈倾向和周期性发作倾向的疾病，以有短期自愈倾向和周期性发作倾向的疾病，以及实验前后某些因素发生变化，不宜使用自身及实验前后某些因素发生变化，不宜使用自身对照对照Control 6.相互对照相互对照 指各实验组之间互为对照指各实验组之间互为对照 比较几种不同药物或同一种药物不同剂量对某比较几种不同药物或同一种药物不同剂量对某种疾病的疗效，目的是比较其疗效差别时，可种疾病的疗效，目的是比较其疗效差别时，可以使用相互对照。以使用相互对照。Control 7.历史对照历史对照 以过去的研究结果作对照以过去的研究结果作对照 不完全对照不完全对照 资料可比性较差资料可比性较差Control 随机化（随机化（randomization）是指每个受试对象有相）是指每个受试对象有相同的概率或机会被分配到不同的处理组。同的概率或机会被分配到不同的处理组。随机化原则：随机随机化原则：随机“随便随便”,指每个受试对象以指每个受试对象以机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组。机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组
