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1、一一 抗生素的分类抗生素的分类二二 抗生素治疗的策略抗生素治疗的策略三三 常见耐药致病菌的防治对策常见耐药致病菌的防治对策1907年Gelmon首先报道磺胺药1929年Fleming发现青霉素1940年Florey、Chain将青霉素用于临床1944年以后链霉素、土霉素、氯霉素、万古霉素等相继被发现1959年发现青霉素及-内酰胺抗生素母环，合成了半合成-内酰胺抗生素1969年-内酰胺酶抑制剂开始研制80年代后人工合成了喹诺酮类抗生素并广泛应用于临床-内酰胺类抗生素氨基糖苷类抗生素大环内酯类抗生素多肽类抗生素喹诺酮类抗生素四环素类抗生素氯霉素类抗生素林可霉素和克林霉素青霉素类头孢菌素类其它-内酰
2、胺类抗生素 头霉素类 碳青霉烯类 单环类 氧头孢烯类 -内酰胺酶抑制剂一青霉素G：用于革兰阳性菌、革兰阴性球菌、嗜血杆菌属及各种致病螺旋体感染。对革兰阳性厌氧杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、消化球菌及李斯特菌属也敏感。钾盐不可静脉推注。口服易被青霉素酸破坏。二苯氧青霉素：青霉素V 非奈西林 芬贝西林 丙匹西林 抗菌谱同青霉素，耐酸，口服吸收好。三耐酶青霉素：甲氧西林 苯唑西林 双氯西林 主要用于产青霉素酶的金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染。四氨基青霉素：氨苄西林 阿莫西林 阿莫西林+棒酸(力百汀)氨苄西林+舒巴坦(优立新)广谱，不耐酶，对革兰阴性菌耐药。五五抗假单胞菌青霉素抗假单胞菌青霉素：对假单胞菌
3、有明显抗菌活性，对大多数革兰阴性菌、阳性菌也有良好作用 羧苄西林、替卡西林、替卡西林+棒酸(特美汀)阿洛西林（阿乐欣）、美洛西林（美朋）、哌拉西林、哌拉西林+他唑巴坦（特治星、联邦他唑仙)第一代头孢菌素：对青霉素酶稳定，但可被许多革兰阴性菌产生的-内酰胺酶破坏，仅用于产青霉素酶金葡菌及某些革兰阴性菌感染。头孢噻吩（先锋I号)头孢噻啶（先锋II号)头孢氨苄、头孢羟氨苄（先锋IV号)头孢唑啉（先锋V号)头孢拉定（泛捷复、先锋VI号）第二代头孢菌素类：对革兰阳性菌的活性与第一代相似，对革兰阴性菌的作用强于第一代，肾毒性较第一代小。头孢孟多 头孢呋新（西力欣、呋乐新、明可欣）头孢克罗（希刻劳）头孢丙烯
4、（施复捷)头孢尼西 头孢雷特 头孢替安等。第三代头孢菌素：对革兰阳性菌作用逊于第一、二代头孢菌素，但对革兰阴性菌作用优于第二代，其中一些药物有较强的抗绿脓杆菌作用，肾毒性较第二代少见，头孢噻肟（凯福隆)头孢地嗪（莫敌)头孢曲松（罗氏芬、菌必治）头孢他啶（凯复定、复达欣）头孢哌酮（先锋必）、头孢哌酮+舒巴坦（舒普深）头孢妥仑匹酯（美爱克）头孢布烯（先力腾）头孢特仑酯（富山龙）。第四代头孢菌素：抗革兰阴性菌作用与第三代头孢菌素相似，但抗革兰阳性菌作用优于第三代头孢菌素头孢吡肟（马斯平）。头霉素类抗生素：抗菌谱广，对革兰阴性菌作用较强，对多种-内酰胺酶稳定。头孢西丁（美福仙）头孢美唑（先锋美它醇）头
5、孢米诺（美士灵）碳青霉烯类抗生素：抗菌谱极广，对革兰阴性和阳性菌、需氧菌和厌氧菌、及多重耐药或产-内酰胺酶的细菌皆有良好作用。亚胺培南西司他丁（泰能）美罗培南（美平）帕尼培南倍他美隆（克倍宁）单环类抗生素：对革兰阴性菌作用强，对多种质粒介导和染色体介导的-内酰胺酶稳定。主要应用于临床的是氨曲南（君刻单）。-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂：包括克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。氧头孢烯类抗生素氧头孢烯类抗生素：拉氧头孢、氟氧头孢。特点：水溶性好，性质稳定；抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧革兰阴性杆菌均具良好抗菌活性，某些品种对结核分枝杆菌及其它分枝杆菌属有作用。由链霉素菌属的培养滤液中获得的，如链霉素、卡那
6、霉素、妥布霉素等。由小单孢菌属的滤液中获得的，如庆大霉素、西索米星等。半合成氨基糖苷类，如阿米卡星、奈替米星（力确兴）衣替米星（悉能）等。抗菌谱窄，主要用于需氧革兰阳性菌与阴性球菌、厌氧菌及菌团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等。根据内酯环的不同，分为14环、15环、16环三类。14环 红霉素、罗红霉素（罗力得）、利菌沙等。15环 阿奇霉素（希舒美）。16环 螺旋霉素、麦迪霉素、美欧卡霉素、交沙霉素、克拉霉素（克拉仙）等。抗菌谱并不广，但抗菌作用强，属杀菌剂，常用的有：多粘菌素多粘菌素：对绝大多数肠道内的正常菌群有强大的抗菌作用，对所有的革兰阳性菌耐药。万古霉素（稳可信、去甲万古霉素万古霉素（稳
7、可信、去甲万古霉素)：对各种革兰阳性菌有强大的抗菌作用，包括MRSA、MRSE和肠球菌。替考拉宁（他格适替考拉宁（他格适)：用于各种严重的革兰阳性菌感染，包括不能用于青霉素类和头孢菌素类其它抗生素者。杆菌肽杆菌肽：对革兰阳性菌特别是金葡菌和各种链球菌有强大抗菌作用，革兰阴性杆菌全部耐药。第一代：萘啶酸，抗菌谱狭窄，仅对部分大肠杆菌等革兰阴性菌有效。第二代：吡哌酸，对革兰阴性杆菌的作用也包括了部分绿脓杆菌。第三代：对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌有活性，对革兰阳性球菌也有一定抗菌活性。包括氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙 星等。第四代:对包括厌氧菌在内的革兰阳性菌和革兰阴性菌都显
8、示出广泛的抗菌活性。主要有左氧氟沙星，临床常用的有利复星，来立信，可乐必妥，天坤等。抗菌谱广，除常见的致病菌外，一些立克次体属、支原体属、衣原体属、非典型的分支杆菌属和阿米巴原虫对四环素类敏感。主要用药包括：金霉素、土霉素、四环素、多西环素（强力霉素）、甲烯土霉素和米诺环素等。为广谱抑菌剂，一般对革兰阴性菌作用较革兰阳性菌强。梅毒螺旋体、钩端螺旋体、支原体、衣原体等也敏感。对分枝杆菌、病毒、真菌和原虫无效。主要应用的有氯霉素和甲砜霉素。对金葡菌（包括产酶株）、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌和草绿色链球菌均具有极强的抗菌活性。各种厌氧菌包括消化球菌、消化链球菌、脆弱类杆菌及大多数放线菌属对
9、本类药物敏感。临床常用的有特丽仙、力派。一一 转换治疗（转换治疗（switch therapy）的策略的策略 1）序贯治疗（sequential therapy）病情稳定，其抗菌治疗即从静脉改为口服用药，静脉与口服都能达到相似的血清浓度。多西环素、喹诺酮类药物 2）降级治疗（step down therapy）口服用药血清浓度低于静脉用药。内酰胺类、大环内酯类药物二二 改善疗效，减少耐药的策略改善疗效，减少耐药的策略 1）轮换用药 抗生素干预策略 70年代庆大霉素与阿米卡星循环使用，使革兰阴性杆菌对庆大霉素的耐药率降低。90年代低耐药潜能抗生素头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦取代高度耐药抗生素，使
10、肠杆菌科细菌对头孢他啶，肠球菌对氨苄西林和万古霉素的耐药率显著下降。2）广覆盖原则 ICU内感染、重症肺炎及早合理和足够的抗生素治疗可以显著降低病死率。“重锤猛击”（hitting hard）：重症感染，如肺炎，应覆盖铜绿假单胞菌、不动杆菌或尚有MRSA。降阶梯治疗（de-escalation therapy）：一旦病原学诊断明确后（48-72h）则立即缩窄抗菌谱，改为敏感和针对性强的抗生素。应用指征：重症肺炎（高热、呼吸增快、器官功能障碍）；高 APACHE II评分；存在危险因素（已接受抗生素治疗，长期住ICU，机械通气）；老年人。三 运用药动学/药效学 时间依赖型抗生素：内酰胺类、多数大
11、环内酯类、克林霉素类。血清浓度最低抑菌浓度（T MIC）持续时间超过给药间期的40%（青霉素）至50%（头孢菌素类）。通常剂量 MIC 4-5倍，增加剂量并不改善疗效。浓度依赖型抗生素：氨基糖苷类、喹诺酮类、阿奇霉素、甲硝唑。环丙沙星治疗重症感染可增大剂量 0.8 1.2 g/d。四 关闭或缩小“突变选择窗”防突变浓度（mutant prevention concentration MPC）MPC MIC 突变选择窗（mutant selection window）常常 见见 耐耐 药药 致致 病病 菌菌 的的 防防 治治 对对 策策抗生素的广泛应用 第三代头孢菌素 万古霉素 抗厌氧菌药物住院
12、或住ICU时间延长有创操作 气管插管和机械通气 中心静脉导管留置 血液透析基础疾病 免疫抑制或免疫功能低下 中性粒细胞减少 肿瘤1)耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)中国高度耐药4%，中介10-16%主要为PBP改变所致 除青霉素外对红霉素、洁霉素、复方新诺明亦耐药 治疗一般选用第二、三代头孢菌素 高度耐药 万古霉素、亚胺培南 中度耐药 大剂量青霉素亦有效2)凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)表皮葡萄球菌和中间型葡萄球菌 MRCNS菌血症病死率136%2次以上培养阳性、发热、白细胞增多 如为痰培养，还应有胸部X像的改变 治疗首选万古霉素，如为MRSE亦可 选耐酶青霉素3)耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌
13、(MRSA)中国MRSA占金葡菌的20%，ICU可达50-70%头孢菌素耐药40-70%氟喹诺酮类耐药80%治疗首选万古霉素，亦可与庆大霉素、利福平合用4)耐万古霉素的肠球菌(VRE)粪肠球菌、屎肠球菌、鸟球菌及坚韧肠球菌 ICU感染增加明显，常见于用过第三代头孢菌素者。天然耐药 头孢菌素、喹诺酮类 后天获得 万古霉素、青霉素、氨基糖苷类 治疗可选用:氯霉素、多西环素或磷霉素、替考拉宁 限制使用头孢噻肟和万古霉素，用哌拉西林他唑巴坦替代第三代头孢菌素。1)产超广谱-内酰胺酶(ESBLs）的肠杆菌科细菌 最常见:大肠杆菌、肺炎克雷白菌、亦可见于变形杆菌属、普罗威登菌属。发生率 0 40%，可暴发
14、流行 判断:a 细菌属肠杆菌科 b 对一个或多个三代头孢菌素耐药 c 常伴对氨基糖苷类、喹诺酮类耐药 d 对酶抑制剂和头孢西丁部分敏感 e 对亚胺培南敏感2)产AmpC酶的革兰阴性菌 染色体介导的-内酰胺酶 常见于肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌属。对第三代头孢菌素、头孢西丁、酶抑制剂均耐药。第四代头孢菌素、碳青霉烯类有效。临床医生如何区分临床医生如何区分ESBL和和AmpC酶酶临床医生如何区分临床医生如何区分临床医生如何区分临床医生如何区分ESBLESBL和和和和AmpCAmpC酶酶酶酶从常规药敏报告中判定从常规药敏报告中判定高产高产AmpC酶酶质粒介导质粒介导AmpC酶酶ES
15、BL三代头孢三代头孢耐药耐药耐药耐药耐药耐药/中敏中敏/敏感敏感头霉素头霉素耐药耐药耐药耐药敏感敏感酶抑制剂酶抑制剂复合制剂复合制剂耐药耐药耐药耐药敏感敏感马斯平马斯平敏感敏感敏感敏感耐药耐药/中敏中敏/敏感敏感碳碳青青霉烯类霉烯类敏感敏感敏感敏感敏感敏感从常规药敏报告中判定从常规药敏报告中判定从常规药敏报告中判定从常规药敏报告中判定高产高产高产高产AmpCAmpC酶酶酶酶质粒介导质粒介导质粒介导质粒介导AmpCAmpC酶酶酶酶ESBLESBL三代头孢三代头孢三代头孢三代头孢耐药耐药耐药耐药耐药耐药耐药耐药耐药耐药耐药耐药/中敏中敏中敏中敏/敏感敏感敏感敏感头霉素头霉素头霉素头霉素耐药耐药耐药
16、耐药耐药耐药耐药耐药敏感敏感敏感敏感酶抑制剂酶抑制剂酶抑制剂酶抑制剂复合制剂复合制剂复合制剂复合制剂耐药耐药耐药耐药耐药耐药耐药耐药敏感敏感敏感敏感马斯平马斯平马斯平马斯平敏感敏感敏感敏感敏感敏感敏感敏感耐药耐药耐药耐药/中敏中敏中敏中敏/敏感敏感敏感敏感碳碳碳碳青青青青霉烯类霉烯类霉烯类霉烯类敏感敏感敏感敏感敏感敏感敏感敏感敏感敏感敏感敏感3)产耐-内酰胺酶酶抑制剂(IRT)的革兰阴性菌 常见于大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌和弗劳地枸橼酸杆菌。克拉维酸、舒巴坦不能抑制 他唑巴坦仍敏感。4)产碳青霉烯酶的革兰阴性菌 多为金属酶，染色体介导。均可水解亚胺培南。碳青霉烯类抗生素应用增加。5)其它致病菌 a 嗜麦芽窄食假单胞菌 条件致病菌，产IV型-内酰胺酶 对碳青霉烯类天然耐药 对几乎所有-内酰胺酶抑制剂耐药 在耐三代头孢菌素菌中，77.4%产ESBLs 对庆大霉素、阿米卡星较高耐药 对氟喹诺酮类部分敏感，但逐渐增高 治疗:复方新诺明，多西环素，特美汀b 不动杆菌 主要是获得ESBLs 第三代、四代头孢菌素均不敏感 酶抑制剂、氟喹诺酮类不敏感 碳青霉烯类敏感，92-96
