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1、肝肾功能新项目肝肾功能新项目在临床中的应用在临床中的应用世界肾病日世界肾病日 国际肾脏病学会（ISN）和国际肾病基金联合会（IFKF）联合提出，将每年3月份的第二个星期四定为“世界肾脏日”（2006年3月9日第一个世界肾脏日）提出：关爱健康，呵护肾脏，及早诊断，积极预防。国家调查时间年会人数（万）CKD美国美国1988198819941994202039391.561.561111日本日本199919992000200025251.121.128 8澳大利亚澳大利亚1983198319841984202010.6010.601111香港香港2003200320200.120.121414北京北
2、京2006200620072007181846461.501.509 9 北京数据是北京大学肾脏病研究室在北京市18个区县18岁以上长住居民抽查15000多人，CKD患病率为9.3，而知晓率仅为8.3（即CKD患者中仅有8.3知道自己患肾病）v中国糖尿病发生率仅次于印度居世界第二，肾衰竭患者中40由糖尿病引起。v中国肾病患者在成年人群中89约1.5亿左右。现状 慢性肾病（CKD）特点 患病率高，知晓率低，合并心血管病率高，死亡率高 措施：建立肾功能损伤早期标记物，以期对CKD患者早期诊断，早干预，减少或延缓终末期肾病的发生。v2008年慢性肾病教育干预项目“蜻蜓计划”2009年北京市科委科技重
3、大项目“慢性肾病诊治关键技术研究”现状我院现有的肾功能检验项目存在的硬伤我院现有的肾功能检验项目存在的硬伤(一一)肾小球早期损伤不灵敏肾小球早期损伤不灵敏 v 肾脏有强大的贮备能力肾脏有强大的贮备能力。肾小球病变时，一部分肾小球破坏，滤肾小球病变时，一部分肾小球破坏，滤过面积减少，肾小球滤过率可明显下降，如余下的肾单位能排出日常机体所产生的尿素和肌酐等代谢产物，血浆中这些物质浓过面积减少，肾小球滤过率可明显下降，如余下的肾单位能排出日常机体所产生的尿素和肌酐等代谢产物，血浆中这些物质浓度变化不大。只有当肾小球滤过率下降到正常的度变化不大。只有当肾小球滤过率下降到正常的50以下时，血浆中尿素及肌
4、酐浓度才出现增高以下时，血浆中尿素及肌酐浓度才出现增高。v 肾功能损伤的早期肾功能损伤的早期-肾小球滤过率下肾小球滤过率下降降-现有项目不敏感现有项目不敏感(二二)肾小管的早期损伤为空白肾小管的早期损伤为空白 早期肾损伤的检测项目：早期肾损伤的检测项目：微量白蛋白（微量白蛋白（mAlb）、尿转铁蛋白、尿转铁蛋白(UTf)、尿、尿Ig、血血1-MG、血、血CysC尿尿1-微球蛋白、尿微球蛋白、尿2-微球蛋白微球蛋白、尿、尿N-乙酰乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶氨基葡萄糖苷酶（NAG）、）、尿尿CysC 、尿视黄醇结合蛋白尿视黄醇结合蛋白 v胱抑素胱抑素C(CYS-C)C(CYS-C)v视黄醇结合蛋白视
5、黄醇结合蛋白(RBP)(RBP)v11微球蛋白微球蛋白v2-2-微球蛋白微球蛋白v尿微量白蛋白尿微量白蛋白早期肾脏损伤标志物 亦称亦称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C ，它存在它存在于所有的体液中于所有的体液中,其中脑脊液中的浓其中脑脊液中的浓度最高度最高,尿液中的尿液中的浓度最低。浓度最低。人体内所有的有核细人体内所有的有核细胞都可以稳定地产胞都可以稳定地产生胱抑素生胱抑素C C。胱抑素胱抑素C C-新型的肾损伤标记物新型的肾损伤标记物 胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶重要的抑制剂,半胱氨酸蛋白酶是一类细胞外基质降解酶.胱抑素胱抑素C C功能功能抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性参与
6、细胞内、外蛋白水解的调控参与细胞内、外蛋白水解的调控保护细胞免受不适当的蛋白酶水解保护细胞免受不适当的蛋白酶水解促进细胞增生、参与炎症反应促进细胞增生、参与炎症反应Company Logo胱抑素胱抑素 C C 的生理学特性的生理学特性自由通过肾小球基底膜，在近端的肾小管出现肾小管重新吸收并完全代谢肾小管不分泌分子量低，带正电荷是反映肾小球滤过率的理想内源性指标胱抑素C生物性状 v产生速率恒定，不受年龄、性别及营养状态的影响；产生速率恒定，不受年龄、性别及营养状态的影响；v自由通过肾小球滤过，无肾小管分泌；自由通过肾小球滤过，无肾小管分泌；v在近曲小管能全部被吸收；在近曲小管能全部被吸收；v吸收
7、后被完全降解，不再进入血循环。吸收后被完全降解，不再进入血循环。代谢特点：代谢特点：测量方法测量方法:免疫透射比浊法免疫透射比浊法此法反应时间短，精密度好，检测范围宽、此法反应时间短，精密度好，检测范围宽、黄疸、溶血和脂血标本均不受影响。黄疸、溶血和脂血标本均不受影响。参参 考考 值值:血血 cysC 0.59-1.03mg/L肾小球滤过功能新指标肾小球滤过功能新指标胱抑素胱抑素C 现状要求胱抑素C肌酐产生恒定产生恒定管家基因调控管家基因调控大剂量糖皮质激素时大剂量糖皮质激素时甲状腺功能减退甲状腺功能减退/亢进亢进/个人相对恒定个人相对恒定不同人之间受肌肉含量及不同人之间受肌肉含量及饮食影响饮
8、食影响仅通过肾脏滤过排出仅通过肾脏滤过排出（）肾小球滤过率下降时，肾肾小球滤过率下降时，肾小管分泌可达到小管分泌可达到30%无重吸收无重吸收（无重新吸收入血循（无重新吸收入血循环）环）肾小管重吸收后被蛋白水肾小管重吸收后被蛋白水解掉解掉 现状胱抑素C肌酐不依赖于肌肉含量不依赖于肌肉含量X肌酐的产生于肌肉代谢肌酐的产生于肌肉代谢直接相关直接相关不依赖于年龄、性别不依赖于年龄、性别1 1岁以上即达到成人水平；岁以上即达到成人水平；随年龄的增加反映了肾随年龄的增加反映了肾功能随年龄的下降功能随年龄的下降X X儿童时期，肌酐水平随儿童时期，肌酐水平随年龄增加；男性女性；年龄增加；男性女性；老年人随着肌
9、肉含量的老年人随着肌肉含量的下降，根据肌酐的水平下降，根据肌酐的水平会高估肾功能状况会高估肾功能状况 参考值参考值0.53-0.95mg/L0.53-0.95mg/L（1 1岁以岁以上男性和女性）上男性和女性）受年龄、性别影响受年龄、性别影响 研究方向：v评估评估肾小球滤过率（GFRGFR）的高度敏感和特异的指标）的高度敏感和特异的指标v预后标记物标记物 对于慢性肾脏疾病，胱抑素对于慢性肾脏疾病，胱抑素C C是全因死亡率的预是全因死亡率的预测因子测因子 心血管事件、心衰、卒中、糖尿病的预后标记心血管事件、心衰、卒中、糖尿病的预后标记物物 现状 1、糖尿病肾病肾脏滤过功能早期损伤的评价、糖尿病肾
10、病肾脏滤过功能早期损伤的评价 2、高血压肾功能损害早期诊断、高血压肾功能损害早期诊断3、肾移植病人肾功能的恢复情况评估、肾移植病人肾功能的恢复情况评估 4、肝硬化患者中应用、肝硬化患者中应用5、在肿瘤化疗中的应用、在肿瘤化疗中的应用6、在甲状腺疾病方面的应用、在甲状腺疾病方面的应用7、在儿童肾脏疾病中的应用 胱抑素C的临床应用 视黄醇结合蛋白视黄醇结合蛋白(RBP)RBPRBP是一种由肝脏合成的低分子量的亲脂载体蛋是一种由肝脏合成的低分子量的亲脂载体蛋白，为血液中视黄醇（维生素白，为血液中视黄醇（维生素A A）的转运蛋白。）的转运蛋白。RBPRBP广泛分布于人体血液、脑脊液、及其他体液广泛分布
11、于人体血液、脑脊液、及其他体液中中。视黄醇结合蛋白(RBP)生理功能 vRBPRBP由肝脏合成，血液中由肝脏合成，血液中RBPRBP主要以视黄醇、前主要以视黄醇、前白蛋白结合的复合物形式存在白蛋白结合的复合物形式存在,当复合物中视黄当复合物中视黄醇与靶细胞结合后，醇与靶细胞结合后，RBPRBP便与前白蛋白分离，游便与前白蛋白分离，游离的离的RBPRBP可以从肾小球滤过，其中可以从肾小球滤过，其中99.9%99.9%经肾近经肾近曲小管上皮细胞吸收并被分解为氨基酸，供组曲小管上皮细胞吸收并被分解为氨基酸，供组织利用，尿织利用，尿RBP RBP 排泄量甚微。排泄量甚微。临床应用临床应用v肾脏疾病肾脏
12、疾病v肝病肝病v营养不良营养不良v其他疾病其他疾病 在甲状腺机能亢进时升高，在维生素A缺乏症、体内锌、铁缺乏及严重感染等疾病以及甲状腺机能低下时RBP降低 血清血清RBP在肾脏疾病时升高在肾脏疾病时升高各肾脏疾病组sRBP 等指标阳性率02040608010012012345678%sRBPUreaCrUA1.肾病综合症 2.慢性肾功能衰竭 3.慢性肾小球肾炎 4.糖尿病性肾硬化 5.慢性肾孟肾炎 6.紫癜性肾炎 7.隐匿性肾炎 8.肾结石注:UA（尿酸）Urea（尿素）Cr（肌酐）sRBP（血清视黄醇结合蛋白）血清血清RBP在肾脏疾病时升高在肾脏疾病时升高糖尿病、高血压患者肾功能指标的阳性率
13、0102030405060sRBP BUN Cr uAlb%正常对照高血压糖尿病糖尿病合并高血压注:uAlb（尿白蛋白）BUN（血尿素氮）Cr（肌酐）sRBP（血清视黄醇结合蛋白）血清血清RBP在肝脏疾病时降低在肝脏疾病时降低各类肝病RBP等指标异常阳性率020406080100120 急肝 慢肝轻 慢肝中 慢肝重 代偿 失代偿 重肝%RBPPAALB注:Alb（白蛋白）PA（前白蛋白）RBP（视黄醇结合蛋白）肾小球标记物肾小球标记物微量白蛋白特点微量白蛋白特点u分子量69KD、带有负电荷；u基本不能通过肾小球滤过。分子筛屏障和电荷屏障微量蛋白尿：微量Alb排出量在30mg-300mg/24h
14、微量白蛋白特点微量白蛋白特点n 健康人的尿中也有极微量：小于20 mg/L。n 肾小球早期损伤的尿中Alb浓度已增加。持续性微量白蛋白尿（30300mg/24h）。尿白蛋白排泄率在20200ug/min。蛋白尿大于0.5g/24h，表明已进入临床肾病期。表明已进入临床肾病期。n 常规试纸法检查不出来。最低检出浓度是200mg/L尿液中mAlb对早期肾损伤的重要性。（尿常规的假象）肾小球标记物肾小球标记物一、一、微量白蛋白（微量白蛋白（mAlb）透射浊度法的正常值：透射浊度法的正常值：p 24h尿：30mg/24h (20mg/L)p 定时尿：20g/min肾小球标记物肾小球标记物1、早期肾小球
15、微血管病变的客观指标之一。、早期肾小球微血管病变的客观指标之一。2、糖尿病性肾病的早期诊断。、糖尿病性肾病的早期诊断。糖尿病患者出现糖尿病患者出现mAlb尿时，在病理组织学上可看到尿时，在病理组织学上可看到系膜的扩张或有少数结节性病变，及时进行治疗和控制血糖水平，肾损伤是可逆系膜的扩张或有少数结节性病变，及时进行治疗和控制血糖水平，肾损伤是可逆。3、评估糖尿病患者发生肾并发症的危险程度。、评估糖尿病患者发生肾并发症的危险程度。4、高血压性肾损伤、系统性红斑狼疮肾损伤高血压性肾损伤、系统性红斑狼疮肾损伤的早期标志的早期标志 5、妊娠诱发高血压的监测：、妊娠诱发高血压的监测：定期检测妊娠诱发高血压
16、孕妇的尿定期检测妊娠诱发高血压孕妇的尿mAlb有重要意义，有重要意义，持续的持续的mAlb尿常提示妊娠后期发生子痫的危险度较大尿常提示妊娠后期发生子痫的危险度较大。mAlb的临床意义1-微球蛋白微球蛋白 来源及特点：n 肝细胞和淋巴细胞产生的糖蛋白；肝细胞和淋巴细胞产生的糖蛋白；n分子量约为分子量约为30KD；等电点为；等电点为4.3-4.8；n在酸性在酸性尿中较稳定、尿中较稳定、在在4可稳定可稳定1周周；n电泳时位于电泳时位于1 区带故而得名。区带故而得名。肾小球（管）标记物肾小球（管）标记物 1-微球蛋白微球蛋白 来源及特点：n 分布于各种体液中分布于各种体液中（血液、尿液、唾液）；（血液、尿液、唾液）；n 以游离型和高分子量结合型以游离型和高分子量结合型两种形式两种形式存在；存在；在血液在血液中中1-MG主要以游离型主要以游离型1-MG、与免疫球蛋白、与免疫球蛋白IgA结合形成的结合形成的1-MG-IgA、与白蛋白结合形成的、与白蛋白结合形成的 1-MG-A1b三种方式存在，尤以三种方式存在，尤以1-MG和和1-MG-IgA为主。为主。n 游离型自由通过肾小球滤过膜，在近曲小管几
