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1、第三章阿片类镇痛药及其拮抗药阿片类镇痛药及其拮抗药 (AnalgesicsAnalgesics)第一节第一节 概述概述q疼痛疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反应，伴有紧张、不安的主观感生的一种防御反应，伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克能紊乱，甚至休克。是一种主观感受是一种主观感受。q疼痛疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重
2、要依据之一。对诊断未明性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。疼痛分类疼痛分类按痛觉的发生部位按痛觉的发生部位，可分为：，可分为：q躯体痛躯体痛somatic pain v快痛（剧痛）快痛（剧痛）定位精确、发生快短定位精确、发生快短 v慢痛（钝痛）慢痛（钝痛）定位不精、发生慢长定位不精、发生慢长 q内脏痛内脏痛visceral pain q神经痛神经痛neuropathic pain与疼痛有关的递质与疼痛有关的递质q快递质：快递质：
3、Glu v 释放后仅局限于突出间隙内释放后仅局限于突出间隙内 v 作用的发生和消除均很快作用的发生和消除均很快 q慢递质：慢递质：神经肽类神经肽类，如，如SP v 释放后扩散同时影响多个神经元的兴奋性释放后扩散同时影响多个神经元的兴奋性而使疼痛信号扩散而使疼痛信号扩散 v作用缓慢、持久作用缓慢、持久缓解疼痛的药物分类缓解疼痛的药物分类广义镇痛药：广义镇痛药：v 镇痛药：又称镇痛药：又称“阿片类镇痛药阿片类镇痛药”、“麻醉性镇麻醉性镇痛药痛药”、“成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药”、“中枢性镇痛药中枢性镇痛药”v 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 v 局麻药局麻药 v 部分抗抑郁药部分抗抑郁药 v 对某些特
4、殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）镇痛药分类镇痛药分类q镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，选镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，选择性减轻或缓解疼痛，对其它感觉无明显择性减轻或缓解疼痛，对其它感觉无明显影响，并保持意识清醒的药物。镇痛作用影响，并保持意识清醒的药物。镇痛作用强，用于剧痛。强，用于剧痛。v 阿片受体激动药阿片受体激动药：吗啡吗啡、可待因、哌替啶、可待因、哌替啶、芬太尼芬太尼、埃托啡、美沙酮、埃托啡、美沙酮 v部分激动药：喷他佐辛、丁丙诺啡部分激动药：喷他佐辛、丁丙诺啡 v其他镇痛药：强痛定、曲马朵其他镇痛药：强痛定、曲马朵 镇痛药发展简史镇痛药
5、发展简史q公元前公元前 古巴比伦人已知其精神作用古巴比伦人已知其精神作用 q4000年前年前 古阿拉伯医生已用其治病古阿拉伯医生已用其治病 （止泻药）（止泻药）后来由阿拉伯商人带入东方后来由阿拉伯商人带入东方 q1803年年 首次分离出首次分离出mophine q1939年年 人工合成哌替定人工合成哌替定 q1943年年 合成烯丙吗啡合成烯丙吗啡阿阿 片片 受受 体体q阿片受体的发现：阿片受体的发现：v 1973年，提出存在阿片受体年，提出存在阿片受体 v 1975年，从脑内分离出内源性配基；年，从脑内分离出内源性配基；v1980年，人工合成许多阿片肽物质；年，人工合成许多阿片肽物质；v 19
6、93年，受体分子克隆成功；年，受体分子克隆成功；v1994年，克隆出孤儿受体年，克隆出孤儿受体ORL-R；v1995年，克隆出内源性配体孤啡肽年，克隆出内源性配体孤啡肽FQ；阿片受体阿片受体v阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，v主要分为主要分为、及及 型型v脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑下丘脑均有高密度的阿片受体均有高密度的阿片受体v孤儿阿片受体孤儿阿片受体：一种新型的与阿片受体结构：一种新型的与阿片受体结构类似，但功能特性不同的类似，但
7、功能特性不同的阿片样受体阿片样受体，与经，与经典阿片受体的各种配体结合能力均很弱典阿片受体的各种配体结合能力均很弱阿阿 片片 受受 体体q阿片受体的分布：阿片受体的分布：v脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质质 与疼痛有关与疼痛有关 v边缘系统、蓝斑核边缘系统、蓝斑核与情绪及精神活动有关与情绪及精神活动有关 v中脑盖前核中脑盖前核与缩瞳有关；与缩瞳有关；v孤束核孤束核与咳嗽反射、与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感呼吸中枢、中枢交感张力张力血压血压有关有关()()v脑干极后区、迷走神经背核脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动胃肠活动阿片受体分型：阿片受体分型
8、：、受体受体 作用作用 内源性配基内源性配基 代表药物代表药物 脊髓以上镇痛、呼吸抑制脊髓以上镇痛、呼吸抑制 -内啡肽内啡肽 吗啡、吗啡、哌替啶哌替啶 心率减慢、欣快感、依赖性心率减慢、欣快感、依赖性 脊髓镇痛、镇静、缩瞳脊髓镇痛、镇静、缩瞳 强啡肽强啡肽 喷他佐新喷他佐新 轻度呼吸抑制轻度呼吸抑制 丁丙诺啡丁丙诺啡 调控受体活性调控受体活性 亮啡肽亮啡肽？烦躁不安、瞳孔散大、幻觉烦躁不安、瞳孔散大、幻觉、？喷他佐辛喷他佐辛 兴奋、呼吸和心率增快、兴奋、呼吸和心率增快、血压升高血压升高阿阿 片片 受受 体体 命命 名名q1996年国际药理学联合会（年国际药理学联合会（IUPHAR）提出，）提出
9、，受体按其内源性配基命名，并按通过克隆化受体按其内源性配基命名，并按通过克隆化和氨基酸序列证实其存在的时间顺序用数字和氨基酸序列证实其存在的时间顺序用数字角码表示。角码表示。IUPHAR命名命名 药理学命名药理学命名 分子生物学命名分子生物学命名 内源性配基内源性配基 OP1 DOR 脑啡肽脑啡肽 OP2 KOR 强啡肽强啡肽 OP3 MOR -内啡肽内啡肽内源性阿片肽内源性阿片肽内源性阿片肽：内源性阿片肽：作用与阿片生物碱相似的肽类作用与阿片生物碱相似的肽类v主要有：脑啡肽、主要有：脑啡肽、-内啡肽、强啡肽、亮内啡肽、强啡肽、亮啡肽、内吗啡肽啡肽、内吗啡肽v在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受
10、体在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。v各种内阿片肽对不同类型的阿片受体各种内阿片肽对不同类型的阿片受体亲和亲和力不同力不同内源性阿片肽内源性阿片肽v亮啡肽亮啡肽 受体内源性配体受体内源性配体v强啡肽强啡肽受体内源性配体受体内源性配体v内吗啡肽内吗啡肽受体内源性配体受体内源性配体v 受体内源性配体未明确受体内源性配体未明确v孤啡肽（孤啡肽（OFQ）孤儿阿片受体内源性孤儿阿片受体内源性配体，配体，OFQ与经典阿片受体无高亲和力与经典阿片受体无高亲和力阿片受体功能阿片受体功能v在中枢和外周神经系统，内阿片肽可能作为神经递在中枢
11、和外周神经系统，内阿片肽可能作为神经递质、神经调质或神经激素质、神经调质或神经激素v内阿片肽内阿片肽+阿片受体阿片受体内源性痛觉调制系统；内源性痛觉调制系统；v 调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。受体激动药受体激动药镇痛最强镇痛最强 受体受体与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖 受体受体参与吗啡的镇痛参与吗啡的镇痛 受体激动受体激动幻觉、烦躁幻觉、烦躁阿片受体功能阿片受体功能vOFQ痛觉调制有双重作用痛觉调制有双重作用v在脑内在脑内痛觉过敏、异常疼痛痛觉过敏、异常疼痛v在脊髓在脊髓镇痛；参与吗啡和电针耐受镇痛；参与吗啡和
12、电针耐受vOFQ功能：参与痛觉调制、学习记忆、运功能：参与痛觉调制、学习记忆、运动调控动调控作用机制作用机制v阿片类药物的作用机制：通过与不同部位阿片类药物的作用机制：通过与不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽发挥作用。的阿片受体结合，模拟内阿片肽发挥作用。v脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放P物质物质干扰痛觉冲动传入中枢干扰痛觉冲动传入中枢v疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放，产生局内源性阿片肽可由免疫细胞释放，产生局部镇痛。部镇痛。作作 用用 机机 制制q阿片类作用于阿片受体阿片类作用于阿片
13、受体膜电位超极化膜电位超极化神经末梢的递质（神经末梢的递质（P物质、物质、Ach、NA、DA等）释放减少等）释放减少阻断神经冲动的传递阻断神经冲动的传递产生各种效应产生各种效应 q阿片类作用于阿片类作用于CNS阿片受体，抑制阿片受体，抑制P物质物质的释放，产生镇痛作用。的释放，产生镇痛作用。中枢痛觉传导及阿片类的镇痛作用痛觉传导及阿片类的镇痛作用脊髓接受神经元 脊髓后根痛觉传入神经元 脊髓中间神经元 P P物质物质 脑啡肽脑啡肽【作用机制作用机制】第二节第二节 阿片受体激动药阿片受体激动药 指指主要作用于主要作用于受体受体的激动药，典型的激动药，典型代代表表吗啡吗啡，临床麻醉应用最广泛的临床麻
14、醉应用最广泛的芬太尼及其衍生物芬太尼及其衍生物。麻醉性镇痛药主。麻醉性镇痛药主要指此类。要指此类。q特点：特点：v镇痛作用强大，镇痛作用强大，v反复应用易成瘾，反复应用易成瘾，v呼吸抑制。呼吸抑制。q需按需按麻醉药物管理条例麻醉药物管理条例严加管理。严加管理。阿片阿片 阿片源于希腊文阿片源于希腊文opium-opium-意为意为“浆浆汁汁”，指罂粟果实浆汁指罂粟果实浆汁的干燥物，内含的干燥物，内含2020多种生物碱中，仅有吗啡、可待因、多种生物碱中，仅有吗啡、可待因、罂粟碱具有临床应用价值。罂粟碱具有临床应用价值。成份：成份：菲类菲类:吗啡（吗啡（10%10%）-镇痛镇痛 异喹啉类异喹啉类:罂
15、粟碱罂粟碱-平滑肌解痉平滑肌解痉 图片图片吗吗 啡啡morphine吗吗 啡啡 morphine是阿片中的主要生物碱，是阿片中的主要生物碱，基本骨架：氢化菲核基本骨架：氢化菲核 体内过程体内过程q口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。q脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。理作用。q血浆蛋白结合率低（约血浆蛋白结合率低（约35%）q主要在肝脏代谢，大部分自肾排出主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5-3.5h q可通过胎盘，也可经乳汁分泌可通过胎盘，也可经乳汁分泌药药 理理 作作 用用中枢神
16、经系统中枢神经系统 平滑肌平滑肌心血管系统心血管系统 中枢神经系统中枢神经系统(1)镇痛：镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效对各种躯体内脏疼痛均有效 q对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛。对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛。q对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛大于神经性疼痛。q椎管内给药产生节段性镇痛，椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失，对无意识消失，对视听觉无影响。视听觉无影响。该作用与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质该作用与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体有关。及脊髓胶质区的阿片受体有关。（2）镇静、致欣快作用镇静、致欣快作用q有明显镇静作用，能消除紧张、焦虑和恐有明显镇静作用，能消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反应惧等情绪反应 提高患者对疼痛的耐受力提高患者对疼痛的耐受力 安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒 部分病人可出现欣快症（部分病人可出现欣快症（euphoria）（此作用与病人所处的状态有关）（此作用与病人所处的状态有关）（3）呼吸抑制呼吸抑制降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对
