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1、 2型糖尿病及口服降糖药的应用型糖尿病及口服降糖药的应用目前，中国糖尿病患病人数居全球第二目前，中国糖尿病患病人数居全球第二印度印度中国中国美国美国WHO,1998.心脑血管事件发病糖尿病糖尿病火山未爆发火山未爆发糖尿病多种并发症造成严重危害糖尿病多种并发症造成严重危害Shaw JE,et al.Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE,et al.Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E,et al.Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S,et al.Diabetes Care.2003
2、;26(11):3160-7.IFH-Isolated Fasting HyperglycemiaI-IFG Isolated Impaired Fasting GlucoseIFG+IGTIPHIsolated Post-ChallengeHyper-glycemiaIsolated Impaired GlucoseToleranceFPG(mmol/L)OGTT 2小时血糖小时血糖(mmol/L)7.07.8 11.1I-IGT 6.1EuglycemiaCombined Hyperglycemia高血糖的诊断标准高血糖的诊断标准ADA1IDF2HbA1c(%)7.0 6.5空腹/餐前5.
3、0 7.2 mmol/l 90 130 mg/dl 6 mmol/l 110 mg/dl餐后 10.0 mmol/l 180 mg/dl(峰值)8 mmol/l 145 mg/dl(12 hr)ADA和和IDF最新指南中对全面控制血最新指南中对全面控制血糖的目标糖的目标1Diabetes Care 2006;29(Suppl.1):S4-S42.2IDF Clinical Guidelines Task Force.Brussels:IDF,20052 2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷高血糖高血糖
4、高血糖高血糖肝糖输出肝糖输出肝糖输出肝糖输出增加增加增加增加葡萄糖摄取葡萄糖摄取葡萄糖摄取葡萄糖摄取减少减少减少减少胰岛素胰岛素 抵抗抵抗胰岛素胰岛素X葡萄糖摄取葡萄糖摄取减少减少胰岛素分泌胰岛素分泌代偿增加代偿增加 细胞负荷细胞负荷增加增加 生活方式生活方式和环境因素和环境因素 糖耐量正常糖耐量正常(NGT)胰岛功能正常胰岛功能正常足够的足够的胰岛素分泌胰岛素分泌糖耐量异常糖耐量异常进展为进展为 2型糖尿病型糖尿病胰岛功能缺陷胰岛功能缺陷胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足胰岛功能缺陷和胰岛素抵抗共同导致胰岛功能缺陷和胰岛素抵抗共同导致2型糖尿病型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝糖产生肝糖产生胰岛素分泌
5、胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000糖尿病糖尿病微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2 2型糖尿病发生、发展过程中各型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变种病理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT内皮细胞内皮细胞氧化应激氧化应激LDL氧化氧化抗氧化剂消耗抗氧化剂消耗VIIa VIIa 因子活化因子活化高甘油三酯血症高甘油三酯血症早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐高血糖高血糖动脉粥样硬化动脉粥样硬化内皮细胞内皮细胞功能受损功能受损餐后高血糖加重内皮功能失调餐后高血糖加重内皮功能失调促进动脉粥样硬化病
6、变的发生和进展促进动脉粥样硬化病变的发生和进展血糖波动越大，糖尿病患者生存血糖波动越大，糖尿病患者生存率越低率越低M Muggeo,G Zoppini,et al.Diabetes Care 2000;23:45-50.l波动性血糖对死亡率的影响大于单纯高血糖波动性血糖对死亡率的影响大于单纯高血糖l血糖变异是心血管事件病死率的预测因子血糖变异是心血管事件病死率的预测因子全面控制血糖长期达标全面控制血糖长期达标糖尿病治疗的首要目标糖尿病治疗的首要目标目前的糖尿病治疗往往不能有效控制血糖目前的糖尿病治疗往往不能有效控制血糖1Ling T.China Diabetic Journal 2003.2H
7、arris SB et al.Diabetes Res Clin Pract 2005;70:9097.3Saydah SH,et al.JAMA 2004;291:335342.4Liebl A,et al.Diabetologia 2002;45:S23S28.美国美国(NHANES)3HbA1c 7%37%63%欧洲欧洲(CODE-2)4HbA1c 6.5%31%69%加拿大加拿大(DICE)2HbA1c 7%51%49%中国中国(CODIC-1)1HbA1c 6.5%25%75%最大限度地最大限度地保护和恢复保护和恢复细胞功能细胞功能最大限度地最大限度地减少低血糖危险减少低血糖危险最大
8、比率的糖尿病患者最大比率的糖尿病患者血糖全面、长期达标血糖全面、长期达标2型糖尿病的药物治疗类型型糖尿病的药物治疗类型o 口服降糖药物口服降糖药物o 以口服降糖药物为主，辅以基础胰岛素治疗以口服降糖药物为主，辅以基础胰岛素治疗o 以胰岛素治疗为主，辅以口服降糖药物治疗以胰岛素治疗为主，辅以口服降糖药物治疗口服降糖药的种类口服降糖药的种类(那格列奈，瑞那格列奈，瑞格列奈格列奈)磺脲类磺脲类胰腺胰腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 肠肠道道高血糖高血糖HGPHGP肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取 肌肌肉肉脂脂肪肪二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂二甲双胍二甲双胍胰
9、岛素增敏剂胰岛素增敏剂口服降糖药的分类口服降糖药的分类o磺脲类磺脲类：D860、格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等o格列奈格列奈类类：那格列奈、瑞格列奈o双胍类双胍类：二甲双胍、苯乙双胍等o葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂：拜糖平、倍欣o噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡格列酮o中药中药：金芪降糖片磺脲类药物作用机制磺脲类药物作用机制o 能促进胰岛能促进胰岛细胞分泌和释放胰岛素。细胞分泌和释放胰岛素。o 增加外围靶细胞胰岛素受体数量和胰岛素与受体的亲和增加外围靶细胞胰岛素受体数量和胰岛素与受体的亲和力。力。o 加强胰岛素介导的外围组织对葡萄糖的摄取和利用。加强胰岛素介导的外围组织对葡
10、萄糖的摄取和利用。o 减少肝脏对胰岛素的清除率，增加外围组织中胰岛素浓减少肝脏对胰岛素的清除率，增加外围组织中胰岛素浓度。度。o 抑制肝糖原变成葡萄糖释放入血液，降低空腹血糖。抑制肝糖原变成葡萄糖释放入血液，降低空腹血糖。o 降低血小板聚集与粘附作用，改善血糖度和微循环，减降低血小板聚集与粘附作用，改善血糖度和微循环，减少血管并发症的发生与发展。少血管并发症的发生与发展。磺脲类药物的适应症磺脲类药物的适应症o 2型糖尿病，有胰岛素分泌者型糖尿病，有胰岛素分泌者o 血糖，尤其是空腹血糖较高者血糖，尤其是空腹血糖较高者o 体重较轻或正常者体重较轻或正常者o 对外源胰岛素抵抗者对外源胰岛素抵抗者磺脲
11、类药物的副作用磺脲类药物的副作用o 低血糖症：最常见也最危险低血糖症：最常见也最危险(高龄，饮酒，高龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用肝肾疾病，多种药物相互作用)o 体重增加：未及时调整饮食和运动者体重增加：未及时调整饮食和运动者o 消化道反应：偶见消化道反应：偶见o 皮肤过敏反应：不常见，较轻皮肤过敏反应：不常见，较轻o 血细胞减少：偶见血细胞减少：偶见o 神经系统反应：头晕、视力模糊等，少见神经系统反应：头晕、视力模糊等，少见o 易通过胎盘，故禁用于妊娠妇女易通过胎盘，故禁用于妊娠妇女传统磺酰脲类药物的弊端传统磺酰脲类药物的弊端o不能有效再造胰岛素的早相分泌，促胰不能有效再造胰岛素的早相
12、分泌，促胰岛素分泌的峰值滞后岛素分泌的峰值滞后o使使B细胞过度负荷细胞过度负荷o低血糖低血糖n可能是持续并严重的可能是持续并严重的o体重增加体重增加o对于心脏缺血预适应的不良影响？对于心脏缺血预适应的不良影响？非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂p 那格列奈：那格列奈：D-苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物p 瑞格列奈：苯甲酸衍生物瑞格列奈：苯甲酸衍生物o 与磺脲类药物的结合位点不同与磺脲类药物的结合位点不同o 快进快出，模拟生理第一时相胰岛素分泌快进快出，模拟生理第一时相胰岛素分泌o 有效控制血糖飘移有效控制血糖飘移o 适应症：有胰岛素分泌的适应症：有胰岛素分泌的2型糖尿病型糖尿病那格列奈（唐力）那格列奈
13、（唐力）o 代谢途径：肾脏排泄代谢途径：肾脏排泄85%，肠道排泄，肠道排泄10%o 半衰期：半衰期：1.5小时小时o 起效迅速，与受体的结合时间只有两秒，快速解离，起效迅速，与受体的结合时间只有两秒，快速解离，作用短暂作用短暂o 达峰时间：达峰时间：1小时内小时内o 剂量范围：剂量范围：60mg-360mgo 模拟生理胰岛素第一时相分泌模拟生理胰岛素第一时相分泌o 主要经主要经P450 CYP2C9代谢代谢o 与血浆蛋白的结合大于与血浆蛋白的结合大于98%，组织蓄积少，组织蓄积少o 低血糖反应少低血糖反应少o 不足：作用时间短，对空腹血糖影响小不足：作用时间短，对空腹血糖影响小双胍类降糖药：作
14、用机制双胍类降糖药：作用机制o 抑制食欲及肠道对葡萄糖的吸收抑制食欲及肠道对葡萄糖的吸收o 加强外周组织摄取葡萄糖加强外周组织摄取葡萄糖o 抑制糖异生，抑制肝糖输出抑制糖异生，抑制肝糖输出o 不刺激胰岛素分泌，但能增强胰岛素与受体不刺激胰岛素分泌，但能增强胰岛素与受体的结合，即具有胰岛素增敏作用的结合，即具有胰岛素增敏作用双胍类降糖药：适用对象双胍类降糖药：适用对象o 各型糖尿病，食欲较好者各型糖尿病，食欲较好者o 体重较重者体重较重者o 无明显肝肾功能损害者无明显肝肾功能损害者o 最大用量：最大用量：1500-2000mgo 餐前、餐后或睡前服用餐前、餐后或睡前服用二甲双胍二甲双胍o 代谢途
15、径：代谢途径：90%肾脏肾脏o 半衰期：半衰期：1.7-4.5小时小时o 作用维持时间作用维持时间:12小时小时o 剂量范围剂量范围:0.5-2.0go 慎用慎用:血肌酐血肌酐1.5mg/dl双胍类降糖药：副作用双胍类降糖药：副作用o 消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等泻等o 乳酸酸中毒：降糖灵多见乳酸酸中毒：降糖灵多见葡萄糖苷酶抑制剂：作用机制葡萄糖苷酶抑制剂：作用机制o 在肠道内吸收很少，能在小肠绒毛上竞争在肠道内吸收很少，能在小肠绒毛上竞争性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和麦芽糖酶性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和麦芽糖酶活性，延缓糖的吸收，主要降低餐后血糖
16、，活性，延缓糖的吸收，主要降低餐后血糖，同时缓解餐后高胰岛素血症同时缓解餐后高胰岛素血症o 与第一口主食嚼服与第一口主食嚼服葡萄糖苷酶抑制剂：适用对象葡萄糖苷酶抑制剂：适用对象o 各型糖尿病各型糖尿病o 餐后血糖较高者餐后血糖较高者o 经济条件较好者经济条件较好者葡萄糖苷酶抑制剂：副作用葡萄糖苷酶抑制剂：副作用o 消化道症状：腹胀、排气增多等消化道症状：腹胀、排气增多等o 发生低血糖时，需要用葡萄糖纠正；发生低血糖时，需要用葡萄糖纠正；噻唑烷二酮类：作用机制噻唑烷二酮类：作用机制o 在多种水平降低机体胰岛素抵抗，增强胰岛在多种水平降低机体胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性素敏感性o 不刺激胰岛素分泌不刺激胰岛素分泌o 增强组织摄取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂增强组织摄取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂肪合成，减少肝糖输出，降低血糖和血浆游肪合成，减少肝糖输出，降低血糖和血浆游离脂肪酸离脂肪酸噻唑烷二酮类：适用对象噻唑烷二酮类：适用对象o 胰岛素抵抗较明显者胰岛素抵抗较明显者o 肥胖的糖尿病患者肥胖的糖尿病患者o 经济条件较好者经济条件较好者噻唑烷二酮类：副作用噻唑烷二酮类：副作用o 水肿水肿:单药治
