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1、他汀在颈动脉粥样硬化中的证据他汀在颈动脉粥样硬化中的证据LDL-C：动脉粥样硬化的始动因素：动脉粥样硬化的始动因素Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.单核细胞单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRP斑块不稳定斑块不稳定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎症炎症内皮功能受损内皮功能受损CRP=C反应蛋白；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇单核细胞单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫
2、细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRP单核细胞单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRP颈动脉粥样硬化的临床分期颈动脉粥样硬化的临床分期动脉血管重构的类型动脉血管重构的类型阳性重构阳性重构Culprit LesionEEM ContourProximalReferenceProximalReferenceSchoenhagen et al.Circulation 2000;101:598-603阴性重构阴性重构Culprit LesionEEM ContourRemodelin
3、g Ratio(RR)=EEM area lesion/EEM area proximal referenceRR 1.05EEM：外弹力膜阴性重构：稳定斑块阴性重构：稳定斑块内膜中膜T淋巴细胞巨噬细胞泡沫细胞（组织因子）激活的内膜肌细胞(HLA-DR+)正常的内膜肌细胞脂质核心纤维帽血管内腔Schoenhagen et al.Circulation 2000;101:598-603阳性重构：不稳定斑块阳性重构：不稳定斑块内膜内膜纤维帽纤维帽血管血管内腔内腔脂质脂质核心核心中膜中膜T淋巴细胞淋巴细胞巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞（组织因子）泡沫细胞（组织因子）激活的内膜肌细胞激活的内膜肌细胞(HLA
4、-DR+)正常的内膜肌细胞正常的内膜肌细胞Schoenhagen et al.Circulation 2000;101:598-603颈动脉粥样硬化的临床分期颈动脉粥样硬化的临床分期低灌注性低灌注性脑卒中脑卒中不稳定斑块不稳定斑块斑块破裂斑块破裂血栓形成血栓形成稳定斑块稳定斑块斑块体积增加斑块体积增加管腔狭窄管腔狭窄动脉粥样硬化斑块的进展过程动脉粥样硬化斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程不稳定不稳定心绞痛、心绞痛、MI动脉源性动脉源性脑卒中脑卒中猝死猝死稳定性稳定性(劳力性劳力性)心绞痛心绞痛颈动脉粥样硬化的处理原则颈动脉粥样硬化的处理原则血流动力学事件血流动力学事件栓塞事
5、件栓塞事件改善梗阻状态改善梗阻状态稳定斑块稳定斑块介入治疗：介入治疗：血管内支架血管内支架CEA药物治疗药物治疗Anti-thrombosisStatins他汀与颈动脉粥样硬化他汀与颈动脉粥样硬化他汀在多大程度上影响动脉粥样硬化进程？他汀在多大程度上影响动脉粥样硬化进程？两项评估他汀治疗对动脉粥样硬化斑块的研究两项评估他汀治疗对动脉粥样硬化斑块的研究GAINATROCAPn 通过IVUS检测斑块体积变化n 斑块回声指数变化(定性的衡量斑块内容物)GAIN 研究研究:德国阿托伐他汀德国阿托伐他汀IVUS研究研究n 年龄 18-75 岁n LDL-C 160 mg/dL(未经降脂治疗)and 13
6、0 mg/dL(接受降脂治疗)n 病人接受成功的介入治疗n 德国8中心常规治疗常规治疗*阿托伐他汀阿托伐他汀20-80 mg131Patients入选人群入选人群*常规治疗包括降脂治疗常规治疗包括降脂治疗,但除外阿托伐他汀但除外阿托伐他汀Schartl M et al.Circulation.2001;104:387-392.主要终点主要终点1 YearIVUSGAIN:LDL改变改变Change in LDL-C During 6 Months(mg/dL)BaselineFollow-UpLDL-C values(mg/dL)*P0.0001 for atorvastatin LDL-C
7、reduction vs usual care LDL-C reductionSchartl M et al.Circulation.2001;104:387-392.(-42%)(-16%)GAIN研究显示：阿托伐他汀组斑块高回声显研究显示：阿托伐他汀组斑块高回声显著增强，提示斑块更稳定著增强，提示斑块更稳定高回声指数变化百分比高回声指数变化百分比(%)“阿托伐他汀组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，阿托伐他汀组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”.”Source:Schartle M,Circulation.2001
8、;104:387-392.Klein LW,et al.Atherosclerosis regression,vascular remodeling,and plaque stabilization.JACC.2007阿托伐他汀组阿托伐他汀组常规治疗组常规治疗组0102030405042%10%阿托伐他汀组：LDL-C，15586mg/dL常规治疗组：LDL-C，166140mg/dLATROCAP：组织化学分析：组织化学分析阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成能力的作用阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成能力的作用 随机、双盲、安慰剂对照对切除对切除标本标本进行组化分析进行组化分析l双侧颈动脉狭窄双
9、侧颈动脉狭窄l准备分两步做颈动脉准备分两步做颈动脉内膜剥脱术内膜剥脱术立普妥立普妥20mg/日日安慰剂安慰剂Cortellaro M et al.Thromb Haemost.2002;88:41-47.入选患者入选患者(n=59)第一次颈动脉内第一次颈动脉内膜剥脱术膜剥脱术平均治疗平均治疗4.5个月个月第二次颈动脉内第二次颈动脉内膜剥脱术膜剥脱术注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d），不耐受者给予噻氯匹定 400mg/d。对切除对切除标本标本进行组化分析进行组化分析ATROCAP：阿托伐他汀阿托伐他汀20mg/日能够减少斑日能够减少斑块表面溃疡和炎症反应，从而
10、稳定颈动脉斑块块表面溃疡和炎症反应，从而稳定颈动脉斑块“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”各参数的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100溃疡炎症巨噬细胞安慰剂（n=30）立普妥20mg（n=29）Cortellaro M et al.Thromb Haemost.2002;88:41-47.他汀稳定逆转斑块的机制：多效性他汀稳定逆转斑块的机制：多效性 LDL-C 和和 TG HDL-C损伤进程损伤进程斑块稳定性斑块稳定性 脂质核心脂质核心 氧化反应氧化反应 炎症反应炎症反应 泡沫细胞形成泡沫细胞形成 抑制免疫反应抑制免疫反应 C-
11、反应蛋白反应蛋白 炎性细胞因子炎性细胞因子炎症炎症/免疫激活免疫激活 恢复内皮功能恢复内皮功能 NO 产生产生抗氧化作用抗氧化作用 补体损伤补体损伤 内皮细胞迁移内皮细胞迁移损伤开始后的修复损伤开始后的修复Landmesser U et al.Circulation.2004;110:1933-1939.Shishehbor MH et al.Circulation.2003;108:426-431.Mason JC et al.Circ Res.2002;91:696-703.Schartl M et al for the German Atorvastatin Intravascular
12、Ultrasound Study Investigators.Circulation.2001;104:387-392.Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.Circulation.2004;110:1406-1412.Reinares L et al.Clin Drug Invest.2002;22:1-8.Rosenblat M et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.200
13、4;24:175-180.Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group.Am J Cardiol.2002;89:1205-1207.两项评估强化他汀治疗对颈动脉内膜中层厚两项评估强化他汀治疗对颈动脉内膜中层厚度（度（IMT）影响的研究）影响的研究ARBITERASAPARBITER：降低胆固醇对动脉生物学影响的调查降低胆固醇对动脉生物学影响的调查 研究设计：单中心、随机、开放性、平行组研究 与普伐他汀的“头对头”研究l 符合符合NCEP ATP 降脂治疗标准降脂治疗标准l 年龄年龄18岁岁l 排除标准：排除标准：目前正在接受降脂药物治疗目
14、前正在接受降脂药物治疗 已知对他汀类药物不耐受已知对他汀类药物不耐受 颈动脉内膜剥脱术病史颈动脉内膜剥脱术病史阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日日普伐他汀普伐他汀40mg/日日随访随访12个月个月161名名患者患者主要终点：主要终点：1年后颈总动脉内膜中膜厚度年后颈总动脉内膜中膜厚度(IMT)平均变化平均变化Taylor AJ,et al.Circulation.2002;106:2055-2060ARBITER：阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块日强化降脂逆转颈动脉斑块Taylor AJ,et al.Circulation.2002;106:2055-2060-0.034-
15、0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的平均变化的平均变化(mm)立普妥普伐他汀0.025p0.03ASAP：阿托伐他汀与辛伐他汀对动脉粥样阿托伐他汀与辛伐他汀对动脉粥样硬化进程影响的研究硬化进程影响的研究 研究设计：随机、双盲、平行组研究 与辛伐他汀的“头对头”研究随访随访2年年0周：阿托伐他汀周：阿托伐他汀40mg/日日4周：阿托伐他汀周：阿托伐他汀80mg/日日0周：辛伐他汀周：辛伐他汀20mg/日日4周：辛伐他汀周：辛伐他汀40mg/日日l杂合子型高胆固醇血症患者杂合子型高胆固醇血症患者l颈动脉内膜中膜厚度平均值至颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达到
16、少达到0.7mm或球部达或球部达0.9mm325名名患者患者Smilde TJ,et al.Lancet.2001;357:577-581.主要终点：主要终点：2年后内膜中膜厚度年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值的平均变化值ASAP：阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块日强化降脂逆转颈动脉斑块-0.031-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化的变化(mm)阿托伐他汀辛伐他汀0.036Smilde TJ,et al.Lancet.2001;357:577-581.与基线相比显著进展与基线相比显著进展P=0.0005与基线相比显著逆转与基线相比显著逆转P=0.0017 P=0.0001斑块小逆转斑块小逆转 vs 临床大获益临床大获益 他汀逆转斑块的机制可能与他汀逆转斑块的机制可能与斑块压缩性重构斑块压缩性重构（阴（阴性重构）有关，提示逆转斑块与稳定斑块具有一性重构）有关，提示逆转斑块与稳定斑块具有一致性机制致性机制 斑块压缩性重构使斑块更稳定，减少斑块破裂风斑块压缩性重构使斑块更稳定，减少斑块破裂风险，可大幅度降低事件险
