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1、学号，2楼诙前N和身氏专业课程设计(2)题目吉非替尼的生产工艺设计学院化学化工学院专业化学工程及工艺班级姓名指导教师刘华杰、杨辉琼、阳海2014年12月12日专业课程设计（2）任务书一、设计时间2014年12月8日一2014年12月12日（第15周）二、设计题目吉非替尼的生产工艺设计三、设计条件1、产品规格：纯度99.5%2、生产能力：50公斤/批3、收率：每个工段收率都为90%四、设计任务1、从课程设计（1）所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线；2、进行物料衡算；3、绘制物料流程图。五、设计要求每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容，要认真复习教材内容，查阅有关设计规范
2、、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，方案设计要正确，步骤要清楚、简练、正确；设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。六、课程设计进度安排序号设计内容所用时间1查阅资料1天2工艺计算2天3设计绘制物料流程图1天4整理打印装订课程设计说明书等有关资料1天合计5天七、课程设计考核方法及成绩评定本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。八、课程设计教材及主要参考资料1 .化工设计概论，侯文顺
3、主编，北京：化学工业出版社，2005年2 .化工工艺设计，丁浩主编，上海：上海科学技术出版社，1989年3 .化工工艺设计手册，上海医药设计院主编，北京：化学工业出版社，1981年目录1设计产品的名称及化学结构51. 1产品名称51.2化学结构式：52课程设计（1）中己确定的最佳工艺流程63物料衡算（要有具体计算过程）71. 1反应器的物料衡算73. 1.1计算依据：74. 1.1.13-羟基-4-甲氧基苯甲氟（In）的合成85. 1.1.24-甲氧基-3-（3-吗咻基）丙氧基苯甲氟（IV）的合成.86. 1.1.32-硝基-4-甲氧基-5-（3-吗咻基）丙氧基苯甲鼠（V）93. 1.1.42
4、-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗咻基）丙氧基苯甲氟（VD的合成.94. 1.1.5N-2-氟基-5-甲氧基-4-3-（3-吗咻基）丙氧基苯基）_N,N-二甲基甲睐（WD的合成105. 1.1.64-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗琳基丙氧基）噪理咻（I）的合成106. 1.2物料衡算124物料流程图185总结19F1设计产品的名称及化学结构6.1 产品名称中文名：吉非替尼俗名：易瑞沙化学名：N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-吗咻丙氧基）口奎畔咻-4-胺英文名：Iressa6.2 化学结构式:图1吉非替尼结构式2课程设计(1)中已确定的最佳工艺流程生产工艺流程示
5、意图如图2：图2生产工艺流程示意图3物料衡算（要有具体计算过程）按一批50kg,历时三天，纯度为99.5%,吉非替尼产量为:5099.5%=49.75kg3.1 反应器的物料衡算3.1.1 计算依据：图3吉非替尼合成路线图3.1. 1.13-羟基-4-甲氧基苯甲第(In)的合成图43-羟基-4-甲氧基苯甲氟(III)的合成将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸钠和甲酸加入到反应釜中，加热至850C0将盐酸羟胺加入到反应液中，于85C搅拌反应5h,冷至室温，加入氯化钠溶液。过滤，水洗，干燥，得到白色固体即化合物III。m.p.129131(文献4值：收率94%,m.p.129130)。3.2. 1.
6、24-甲氧基-3-(3-吗咻基)丙氧基苯甲鼠(IV)的合成图54-甲氧基-3-（3-吗咻基）丙氧基苯甲氟（IV）的合成将化合物HI、K2CO3.N-（3-氯丙基）吗咻（自制）和DMF加入到反应釜，加热至85C反应10ho减压蒸惚溶剂，剩余物加入水，用CLCb萃取3次，无水MgSOl干燥，旋干溶剂，得到金黄色粘性液体即化合物IV,直接用于下一步反应。硫酸，硝酸3.3. 1.32-硝基-4-甲氧基-5-（3-吗咻基）丙氧基苯甲氯（V）的合成图62-硝基-4-甲氧基-5-（3-吗咻基）丙氧基苯甲鼠（V）的合成在反应釜中加入化合物IV和HAc,将反应液置于冰浴中，缓慢加入HS和HNO3的混合溶液。缓慢
7、升温至室温，搅拌反应50h。加入水稀释，用50%NaOH溶液调PH值至11,生成大量黄色固体。加入CHL至混合溶液中以溶解黄色固体。分离有机相，水相用CHzCL萃取。合并有机相，水洗有机相3次,无水MgSO,。干燥，蒸除溶剂，所得黄色固体用乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体即化合物V,m.p.132134eCo3.3.1. 42-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗咻基）丙氧基苯甲策（VI）的合成.人/CN连二亚硫酸钠图72-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗咻基）丙氧基苯甲鼠（Vi）的合成.在反应釜中加入化合物V、NazSO和水。室温搅拌2h,加热至50C搅拌过夜。然后升温至70,在2h内缓慢滴加浓HCl,
8、继续加热lh。冷至室温,用50%NaOH水溶液调PH值至11。CUCL萃取3次，无水MgSO,干燥，减压蒸除溶剂得到粘稠的液体，用CHE必MeOH（30：1）洗脱残余物，得到高粘度液体即化合物VI。3.1.1. 5N-2-机基-5-甲氧基-4-3-（3-吗咻基）丙氧基苯基_风2二甲基甲睐（Vn）的合成图8N-2-鼠基-5-甲氧基-4-3-（3-吗咻基）丙氧基苯基_N,N-二甲基甲眯（Vn）的合成将化合物VI、甲苯、HAC和DMF-DMA的混合物加热至105C并搅拌3h,所生成的甲醇通过油水分离器收集。减压蒸除甲苯得棕色液体即化合物VH,直接用于下一步反应。3.1. 1.64-（3-氯-4-氟苯
9、胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗咻基丙氧基）嗟嗖琳（I）的合成图94-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗咻基丙氧基）口奎嘎咻（D的合成将化合物ViI和3-氯-4-氟苯胺加入到HAC中。反应混合物加热至125130,搅拌3h,然后冷却到室温，加入到冰水中，用50%NaOH水溶液调PH值至9,加入乙酸乙酯，混合物搅拌1h,固体沉淀物过滤，所得粗产品溶于MeoH,冷却至20C,剧烈搅拌下向混合物中缓慢滴加浓HCL沉淀物过滤，用冷甲醇冲洗得到吉非替尼盐酸盐。固体溶于水中，室温搅拌1h。冷至5。C,过滤，用2L冷水洗涤，得到白色的吉非替尼盐酸盐。将同体加入到水中，用氨水调PH值至8。过滤
10、，干燥，得到白色固体即化合物吉非替尼。m.p.194195C。a.吉非替尼产量：49.75kg；理论产量：55.28kg；相对分子量：446.9kgkmol;理论摩尔量:0.12kmolb.化合物I的理论产量：49.75/0.9=55.28kgc.反应后各产物的单程收率如表1表1产物单程收率表和所需制得的产物的理论摩尔量/kmol物质单程收率理论摩尔量/kmol化合物III0.530.21化合物IV0.590.19化合物V0.660.17化合物VI0.730.15化合物Vll0.810.14化合物I0.900.12d.化学参数如表2表2化学参数3-氯王要一氟物质4本胺3-羟盐酸*（3-DMF-
11、Na2S2O化合基-4-氯丙ILSaHNehH2O甲氧羟胺基）吗DMA4物Vll基苯咻摩尔163.698120.263.0 18.0 174. 1312质量145.6168.270.5kg/km主要物质甲酸钠甲酸K,COli碘化钾DMF甲苯化合物IH化合物IV化合物V化合物Vl摩尔质量104.060138.216673.7257kg/kmol3.4. 1.2物料衡算第一步3-羟基一4-甲氧基苯，苯甲酸，甲酸反应器化合物III盐酸羟胺(a) .反应器进口原料中各组分的质量3-羟基-4-甲氧基苯168.2X0.21=35.32kg盐酸羟胺70.50.21=14.81kg甲酸600.21=12.6k
12、g苯甲酸104X0.21=21.84kg(b) .反应器出口产物的质量3-羟基-4-甲氧基苯35.32X0.1=3.53kg盐酸羟胺14.81X0.1=1.48kg甲酸12.6X0.1=1.26kg苯甲酸21.84X0.1=2.18kg化合物In143X0.21=30.03kg化合物III, N-(3-氯丙基)吗咻第二步反化合物IV*应器碘化钾，碳酸钾，DMF(a) .反应器进口原料中各组分的质量N-(3-氯丙基)吗啾163.6X0.19=25.95kg碘化钾166X0.19=31.5妹g碳酸钾138.2X0.19=26.26kgDMF73.1X0.19=13.89kg(b) .反应器出口产物
13、的质量N-(3-氯丙基)吗咻25.950.1=2.60kg碘化钾31.54X0.1=3.15kg碳酸钾26,26X0.1=2,62kgDMF13.89X0.1=1.39kg化合物IV242X0.19=45.98kg第三步化合物IV,H2SO4和HNO3反应器化合物V(a) .反应器进口原料中各组分的质量H2SO198X0.17=16.67kgHNOs63X0.17=10.71kg(b) .反应器出口产物的质量H2SO416.670.1=1.67kgHN0,10.71X0.1=1.07kg化合物V287X0.17=48.79kg第四步化合物V,Na2S2Od反应器化合物VI(a).反应器进口原料
14、气中各组分的质量Na2S2O4174.1X0.15=26.12kg(b).反应器出口产物的质量NasoI26.120.1=2.61kg化合物VI257X0.15=38.55kg第五步化合物VI,甲苯应化合物Vn 器DMF-DMA(a) .反应器进口原料气中各组分的质量DMF-DMA120.2X0.14=16.83kg甲苯860.14=12.04kg(b) .反应器出口产物的质量DMF-DMA16.83X0.1-1.68kg甲苯12.040.1=1.20kg化合物VII3120.14=43.68kg第六步化合物VIl和3-氯-4-氟苯胺反应器化合物I(a) .反应器进口原料气中各组分的质量3-氯-4-氟苯胺145.6X0.12=17.47kg(b) .反应器出口产物的质量3-氯-4-氟苯胺17.47X0.1=1.75kg化合物I49.75/0.9=55.28kga.反应器物料平衡表如表3(按一批
