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1、幼年皮肌炎诊断与治疗专家共识(完整版)摘要幼年皮肌炎(JDM)是儿童时期最常见的特发性炎症性肌病，主要临床表现为特征性皮疹、四肢对称性近端肌无力和肌酶升高，也可累及肺部、消化道等重要脏器。肌炎特异性抗体已成为JDM的特异性生物标志物，不同的临床亚型具有不同的临床表现、疾病进程、治疗反应及远期预后。对JDM病情的评估及治疗应答情况的评价尤为重要。JDM的治疗多采用联合治疗方案，包括糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂或JAK抑制剂等小分子靶向药。本病异质性较大，急性期如病情控制不佳易导致肌肉萎缩、肌腱挛缩和钙质沉着等远期后遗症。关键词幼年皮肌炎；诊断；治疗；共识幼年皮肌炎(juvenilederma
2、tomyositis,JDM)是一种免疫介导的，以皮肤、横纹肌、肺和胃肠道等部位的急性和慢性非化脓性炎症为特征的多系统受累的疾病。其主要特点为皮肤、肌肉和主要脏器的小血管炎症。典型临床表现包括眼睑紫红色皮疹、Gottron征、四肢对称性近端肌无力以及包括肌酸激酶(creatinekinase,CK)在内的肌酶显著升高10不同的血清学和临床亚型具有不同的临床表现、疾病进程、治疗反应及远期预后。各种生物制剂及小分子靶向药物的出现为难治性JDM的治疗提供了更好的选择。为提高国内儿科及风湿科医师对不同亚型JDM的认识及诊断治疗水平，中华医学会儿科学分会风湿病学组等学术组织特制定了幼年皮肌炎诊断与治疗专
3、家共识。1、流行病学特点国外研究资料显示，JDM占所有幼年特发性炎症性肌病患儿的81.2%-85.0%,其发病率为每年1.9/100万4.0/100万，患病率约为每年2.5/100万2JDM的发病年龄和确诊年龄的中位数分别为5.76.9岁和7.4-7.7岁，但约1/4的患儿发病年龄4岁3JDM患儿男女比例为2.3：1.0,男童较女童更易患本病4Je目前国内尚未见完善的JDM流行病学调查数据。2、病因及发病机制目前JDM的病因尚未完全阐明，但与遗传因素和环境因素有关。全基因组分析提示在人类白细胞相关抗原区域、细胞因子基因和淋巴细胞信号基因中存在JDM的易感和保护性等位基因50环境因素包括柯萨奇病
4、毒、流感病毒、微小病毒、乙型肝炎病毒、A群链球菌、弓形虫和螺旋体感染以及疫苗、紫外线照射和药物等6巨噬细胞、T淋巴细胞、浆细胞样树突状细胞和自身抗体在JDM的发病中发挥一定作用。CD4+T淋巴细胞是JDM血管周围和肌周组织中淋巴细胞浸润的主要细胞成分。B淋巴细胞和浆细胞在自身抗体产生中起主要作用。超过60%的JDM患儿存在自身抗体60自身抗体分为肌炎特异性抗体和肌炎相关性抗体。每个JDM患儿通常仅有1种肌炎特异性抗体阳性，具有相同肌炎特异性抗体的儿童通常有相似的临床特征和长期预后71近年来，研究发现I型干扰素（IFN）在JDM的发病机制中发挥重要作用8o3、临床表现JDM起病多缓慢,临床症状逐
5、渐明显并趋于典型。本病通常表现为易疲劳、肌肉无力和皮疹，有时表现为发热、咳嗽、腹痛、吞咽困难、肌肉疼痛和关节炎等。部分病例全身症状重，病情进展迅速，合并呼吸衰竭和心功能不全而死亡。3.1皮肤症状皮疹可与肌无力同时出现，或发生在肌肉症状后数周，偶有以皮疹为首发症状的病例。典型的皮肤改变为上眼睑或上、下眼睑紫红色斑疹伴轻度水肿9-101皮疹可逐渐蔓延及前额、鼻梁、上颌骨部位，内眦及眼睑部位可见毛细血管扩张。颈部和上胸部V字区、躯干部及四肢伸侧等处可出现弥漫性或局限性暗红色斑。部分皮疹消退后可留有色素沉着*另一类特征性皮肤改变为Gottron征，此类皮疹见于掌指/跖趾关节和指/趾间关节伸面，亦可出现
6、于肘、膝和踝关节伸侧。皮疹呈红色或紫红色,黄豆大小，部分可融合成块状，可伴细小嶙屑。随着时间进展局部出现皮肤萎缩及色素减退。约46%的患儿在甲寰可见僵直的毛细血管扩张，其上常见瘀点，这一改变也是JDM的特征性改变。甲凄变化是小血管炎症的证据，并且可能与皮肤和肌肉疾病活动有关，甲凄变化也与较低的儿童肌炎评估量表(childhoodmyositisassessmentscale,CMAS)评分、较高的CK水平有关11O部分患儿可出现技工手，表现为手指末端皮肤粗糙、簸裂。严重和迁延不愈的JDM患儿常发生皮肤溃疡，这可能提示预后不良，眼角部、腋窝、肘部或受压部位出现血管炎性溃疡是本病严重的并发症，继发
7、感染后治疗非常困难。溃疡在病理学上是皮肤血管病变的结果，由小血管缺氧和缺血引起,并且可能提示其他系统有类似的血管病变3,12-13少见的皮肤改变可有斑秃，这一改变并非本病特有，系统性红斑狼疮的患儿也可以出现。其他一些非特异性改变包括受累肢体的皮肤变薄和表皮变光滑，慢性病例可出现局部皮肤和皮下组织萎缩。3.2肌肉症状肌无力是JDM的主要特征，通常累及横纹肌，任何部位的肌肉均可受累，肢带肌、四肢近端及颈前屈肌最常受累，并以四肢近端和颈部肌肉受累更为严重，受累肌肉早期出现水肿和硬结，晚期可出现肌肉萎缩。临床表现主要为渐进性、对称性肌无力，也可伴有肌肉疼痛。病初患儿可表现为上楼困难、不能蹲下、穿衣困难
8、等，进而发展为坐、立、行动和翻身困难，小年龄组患儿可仅表现为频繁跌倒。颈前屈肌无力表现为平卧时不能将颈部前屈，呈后滴状征阳性。涉及眼、舌、软腭时可致眼睑下垂、斜视、吞咽困难、呛咳等。肋间肌和膈肌、腹肌受累时，可引起呼吸困难而危及生命。晚期可因关节周围肌肉萎缩导致屈曲挛缩、活动受限、功能障碍。3.3肺部病变肺部受累与预后不良有密切关系，可表现为发音困难、呼吸困难、肺功能检查(pulmonaryfunctiontesting,PFT)异常、间质性肺病(interstitiallungdisease,ILD)和气胸147%19%的JDM患儿可出现ILD或快速进展性ILD而危及生命，尤其常发生在临床无
9、肌病性皮肌炎(clinicallyamyopathicdermatomyositis,CADM血清抗黑色素瘤分化相关基因5(melanomadifferentiationassociatedgene5,MDA5）抗体阳性和抗合成酶抗体阳性的患儿中15O其中37%的患儿肺高分辨率CT发现异常，但大多无临床症状。其他影像学异常包括肺部结节、不规则磨玻璃影、纤维化和支气管壁增厚。3.4消化道受累食管和胃肠是本病常见的受累器官,可因肌肉病变导致食道运动异常，出现肠壁肿胀，严重时合并溃疡、出血甚至穿孔。3.5心脏受累心脏方面可见心脏增大、心电图异常严重者可因心肌炎、心律失常、心功能不全而死亡。3.6钙质
10、沉着钙质沉着是JDM严重的并发症之一,也是JDM的特殊表现。钙质沉着最早可发生于病程6个月内，也可发生于起病后10-20年。病理改变常发生于皮肤和皮下组织或较深层的筋膜和肌肉，表现为皮下小硬块或结节、关节附近团块状沉着、肌肉筋膜片状钙化等。这些变化可引起肢体酸痛、关节挛缩和功能障碍。钙化区常形成溃疡，并渗出白色石灰样物质。钙质沉着部位也可继发感染。广泛钙化最常发生于未治疗或未充分治疗而病程迁延和进展的患儿，但部分患儿虽已接受积极治疗，在疾病后期仍有可能发生钙质沉着。与钙质沉着相关的危险因素包括诊断延误、治疗延迟、疾病活动度高、发病年龄较小和心脏受累等。3.7其他系统症状中枢神经系统受累患儿头颅
11、磁共振成像（MRI）检查可见脱髓鞘改变。眼部症状可出现视网膜绒毛状渗出、色素沉着、视乳头萎缩、水肿出血或视神经纤维变性。部分患儿还可并发脂肪代谢障碍，表现为局限性或广泛性皮下脂肪消失。脂肪营养不良发生在8%14%的JDM中，可导致皮下和内脏脂肪总体、部分或局部进行性减少。肌肉萎缩、肌腱挛缩和由此造成的关节功能障碍是本病常见的远期并发症。4辅助检查4.1肌酶测定血清肌酶水平升高是肌肉损伤的标志，包括CK、乳酸脱氢酶、谷丙转氨酶和谷草转氨酶等，以CK为主。然而，非急性炎症期，肌酶水平正常，并不能排除JDM诊断。定期复查有助于了解病情的演变、疗效监测及预后评价。4.2肌炎相关自身抗体幼年特发性炎症性
12、肌病患儿血清中有多种肌炎特异性抗体（myositis-specificautoantibodies,MSA）和肌炎相关性抗体（myositis-asso-ciatedautoantibodies,MAAX常见的MSA出现在45%55%的患儿中，MAA出现在16%20%的患儿中161MSA的发现提供了有关疾病亚型和预后的重要信息，目前已成为预测幼年特发性炎症性肌病临床表型及预后的重要生物标志物，见表1。图片4.3其他化验指标红细胞沉降率在疾病进展期可出现升高,与疾病的活动性相关。KrebsvondenLungen-6（KL-6）是一种黏蛋白样糖蛋白，主要表达在口型肺泡上皮细胞和支气管上皮细胞。抗
13、MDA5抗体阳性皮肌炎（DM）JDM患者的血清铁蛋白、KL-6和白细胞介素（IL）-18水平通常升高,而且与疾病活动性呈正相关。尤其是合并ILD的DM/JDM患者，经过治疗，血清铁蛋白、KL-6和IL-18水平可下降。因此，血清铁蛋白、KL-6和IL-18可作为监测疾病活动性及预测预后的重要指标。4.4肌电图典型的肌源性损害表现为插入电位增加、纤颤波、正锐波；收缩时呈短时限、低振幅、多相性电位；自发异常高频放电。4.5肌肉活检较少应用，但对不典型病例、治疗反应差的患儿具有重要的诊断价值。在肌肉受累最突出部位取材可能获得更高的阳性率，通常取股四头肌和三角肌等。JDM的特征性组织学表现包括束周萎缩
14、、肌纤维变性和再生、血管周围不同程度炎性细胞浸润、内皮肿胀和坏死、主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)I类分子过表达。4.6影像学检查X线片可评估软组织和关节周围钙化的范围、程度。肺高分辨CT联合肺功能检查可发现患儿早期肺损害，主要表现为肺间质性改变，以小叶内间质增生和磨玻璃影最常见。肌肉MRI检查T2加权脂肪抑制序列成像可显示肌肉炎症呈水肿高信号表现，对早期肌肉病变敏感，而Tl加权序列通常用于检测肌肉萎缩、肌内脂肪积聚或纤维化部分170肌酶正常的患儿MRI可有阳性改变。全身MRI可以提供受影响肌肉分布模式的全面图像，并揭示临床上未预料到
15、的远端或轴向肌肉群的受累情况,正成为一种确定肌病范围和随访JDM患儿的重要方法1804.7甲凄毛细血管显微镜检查可发现毛细血管祥扭曲、管壁增厚、周围血管缺失或毛细血管祥呈树枝状簇集等现象1905诊断及鉴别诊断5.1诊断目前临床工作中仍沿用1975年Bohan和Peter9-10制定的JDM分类方案和诊断标准:(1)典型的皮肤改变，包括上眼睑皮肤呈紫红色伴眼日匡周围水肿（向阳征）以及掌指关节和近端指间关节背侧有红色鳞屑样皮疹（Gottron征）；（2）对称性近端肌无力，可伴吞咽困难及呼吸肌无力；（3）实验室检查：血清骨骼肌酶活性升高，尤其是CK、谷草转氨酶；（4）肌电图异常：电位、短时限多相波；
16、纤颤电位、阳性棘波、插入电位延长；安静时高波幅异常放电等；（5）肌肉活检异常：肌纤维变性、坏死，细胞吞噬、再生、嗜碱性变，核膜变大，核膜明显，筋膜周围结构萎缩，纤维大小不一，伴炎性渗出。具备第（1）项及（2）（5）项中的3项以上，可确诊为JDM,若缺乏第（1）项，具备（2）（5）项中的3项以上,诊断为多发性肌炎。该诊断标准简单实用，但无法满足对疾病进行临床分型的需求。欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）于2017年制定了成人和儿童特发性炎症性肌病的分类标准20o该标准按照是否进行肌肉活检分别对皮疹、肌无力、其他临床表现及实验室检查作了不同权重计分（表21图片具体分类诊断标准为：（1）确诊特发性炎症性肌病（可能性90%）:无肌肉活检者评分7.5分，有肌肉活检者评分28.7分；（2
