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1、血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识(第二部分)六、老年人使用他汀类药物的安全性老年人对他汀类药物安全性和耐受性好，仅有极少数老年患者出现肝酶异常、肌酶异常、肌病等不良反应。临床研究证实，随着他汀类药物剂量的增大，肝酶升高的发生率明显增加，因不良反应和肌痛中断治疗者增加，肌酶异常和肌病的发生率增加。因此，应使用老年患者达标的他汀类药物剂量，避免盲目应用大剂量他汀类药物导致不良反应。1.他汀类药物与肝酶异常：ALT异常是他汀类药物最常见的不良反应，ALT升高大于3倍正常上限的发生率约05%2.0%74,多发生在开始用药后的3个月内，呈剂量依赖性。他汀类相关的严重肝损害较少见，美国食品药品管理
2、局(FDA)进行的他汀类药物与临床严重肝细胞毒性的相关性危险评估数据显示，他汀类药物相关的严重肝损害报告率42/百万病人年75。老年人使用常规剂量的他汀类药物治疗时，较少发生ALT异常；在使用大剂量他汀类药物时,ALT异常的发生率增高。他汀类药物禁用于活动性肝病、失代偿性肝硬化及急性肝衰竭、不明原因肝酶持续升高和任何原因导致血清肝酶升高超过3倍正常上限的患者。对于高脂血症相关的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者，经生活方式治疗不理想者，需使用他汀类药物治疗。慢性肝脏疾病并非他汀类药物使用的禁忌证。他汀类药物与抗肝炎病毒药物合用时可能增加不良反应，应选择不经肝脏细胞色素P450酶（CYP）3A
3、4代谢的他汀类药物76。美国FDA推荐在服用他汀类药物前检测肝酶用药后无需常规监测肝酶，由于我国约有2OOO万人患慢性乙型肝炎，我国食品药品监督管理局未取消服用他汀类药物的患者需常规定期监测肝酶的建议，仍推荐进行肝酶监测。2.他汀类药物与肌损害：他汀类药物相关的肌损害可表现为：（1）肌痛或乏力，不伴肌酸激酶增高；（2）肌炎、肌痛或乏力等肌肉症状伴肌酸激酶增高；（3）横纹肌溶解，有肌痛或乏力等肌肉症状并伴有肌酸激酶显著增高（超过正常上限10倍）、血肌酊升高，常有尿色变深及肌红蛋白尿，可引起急性肾衰竭。他汀类药物治疗诱发横纹肌溶解的风险0.04%-0.20%,相关肌肉症状的发生率总体为1.5%30
4、%老年人为0.8%132%67,74。老年、瘦弱女性、肝肾功能异常、多种疾病并存、多种药物合用、围手术期患者容易发生他汀类药物相关的肌病。部分患者服药后发生肌酶升高，虽无肌肉症状，也不能排除他汀类药物的不良反应；同时还应除外其他原因所致的肌酶升高，如创伤、剧烈运动、甲状腺疾病、感染、原发性肌病等。由于老年人的肌无力、肌痛也可见于老年性骨关节病和肌肉疾病，需要根据肌酶和肌肉症状的变化特点进行鉴别诊断。3.他汀类药物与CKD:美国FDA及新药申请局（NDAS）的数据表明,他汀类药物无明显的肾毒性，不会导致CKD,来自SHARP研究结果显示，他汀类药物不会导致CKD患者肾功能恶化58,59。使用他汀
5、类药物可以降低CKD（1-5期）非透析患者的心血管事件及死亡风险60,但是相对获益随着肾功能下降而降低;对于透析（5D期）患者缺乏获益证据。由于肾功能不全患者容易发生他汀类药物相关的不良反应,因此对于肾功能受损（GFR60mlmin-11.73m-2（CKD12期渚推荐应用他汀类药物，eGFR60mlmin-11.73m-2（CKD3a5期）且未进行透析或肾移植者，推荐他汀类或他汀类与依折麦布联用。对于接受他汀类治疗的CKD患者，建议依据肾功能不全的程度选择他汀类药物的种类及剂量（表4）77.4.他汀类药物与新发糖尿病：他汀类药物增加新发糖尿病风险并可升高血糖，糖耐量异常者更容易发生他汀类相关
6、的糖尿病。糖尿病风险与大剂量他汀类的使用及年龄相关。他汀类治疗使心血管病高危患者明显获益，而新增糖尿病的风险远低于其血管获益78。对代谢综合征尤其是进行强化他汀类治疗者应密切随访，及时发现他汀类药物导致的糖尿病。如果在他汀类治疗过程中确诊糖尿病,强调减轻体重，必要时服用降糖药。5.他汀类药物与认知功能：美国FDA在他汀类药物的说明书中补充可能出现可逆性认知功能障碍的不良反应，如记忆力减退79。但NLA认为应用他汀类药物的心血管疾病获益远超过认知功能障碍的不良反应80。如患者在他汀类治疗过程中出现神经系统症状，应评估是否为他汀类药物的不良反应，必要时停药观察*6.他汀类药物相互作用：辛伐他汀、洛
7、伐他汀、阿托伐他汀经肝脏CYP3A4代谢；氟伐他汀主要经CYP2C9代谢；瑞舒伐他汀90%以原形排泄，约10%经CYP2C9代谢。普伐他汀、匹伐他汀不通过CYP3A4代谢。经CYP3A4代谢的他汀类药物，与CYP3A4抑制剂联合应用时可增加不良反应发生的风险，甚至增加横纹肌溶解等严重不良反应的风险76。与他汀类药物合用导致不良反应增加的CYP3A4抑制剂有：大环内酯类抗生素（如红霉素类、克拉霉素）、毗咯类抗真菌药（如奈法陛酮、伊曲康理）、利福平、贝特类（尤其是吉非贝齐）、环抱素、他莫昔芬、胺碘酮、华法林、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫图片、卡维地洛、西咪替丁、质子泵抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂等。此
8、外,大量饮用西柚汁、酗酒等也增加发生肌病的风险。环抱素、胆汁酸盐、硫酸盐、甲状腺素、甲氨蝶聆等影响有机阴离子转运多肽2（OATP2）介导的匹伐他汀转运，应避免与匹伐他汀合用。同时使用通过CYP3A4代谢的药物，特别是使用大剂量他汀类药物时应格外关注药物相互作用导致的不良反应。他汀类药物与相互作用的药物联用时的剂量要求见表5。老年人常合并多种疾病并联合多种药物治疗，需注意药物相互作用的影响，密切监测药物不良反应。七、老年人使用他汀类药物的建议和注意事项1.鼓励所有血脂异常的老年患者调整饮食结构、采取健康的生活方式。如何减轻体重和运动需根据患者自身情况决定，不提倡老年人过分严格控制饮食和过快减轻体
9、重。2.应根据老年人个体特点选择调脂药物，如无特殊原因或禁忌证，应鼓励具有多种ASCVD危险因素的老年人使用他汀类药物。对于不能耐受他汀类药物的老年患者，可考虑：（1）更换不同种类的他汀类药物；（2）减少他汀类药物剂量；(3)隔日小剂量服用他汀类药物。对于使用小剂量他汀类药物后TC或LDL-C水平迅速下降的老年人，应注意排除是否患有肿瘤等消耗性疾病。3他汀类药物相关的肌肉、肝脏、肾脏及新发糖尿病等不良反应随他汀类药物剂量增大而增加。老年ASCVD患者使用他汀类药物应从小或中等剂量开始，以后根据他汀类药物疗效调整剂量，以避免他汀类药物的不良反应。与65岁患者相比，相同剂量的他汀类药物可使老年患者
10、的LDL-C多降低3%4%81,多数老年患者使用中、小剂量的他汀类药物血脂即可达标。对于ACS等极高危患者可使用中等剂量他汀类药物，尽快使血脂达标。对使用中等剂量他汀类药物不能达标的老年患者，可与依折麦布联用。对具有多种心血管疾病危险的老年人，可考虑使用小剂量他汀类药物进行一级预防。4随着年龄的增长，老年人生理性改变导致肌肉萎缩、肌力减弱，他汀类药物引起的肌肉不良反应可使相关症状加重，影响身体的功能状态和生活质量。部分患者在尚无肌酶升高或肌病发生时即可出现不利影响，如肌肉无力降低了患者的生活质量并增加跌倒所致创伤的可能。因此，使用他汀类药物前后应充分评估老年人调脂治疗的获益/风险避免他汀类药物
11、的不利影响。5女性、体形瘦小、合并慢性肾功能不全、围手术期、存在低血容量的老年患者发生肌病的危险增加，应严格掌握适应证并监测不良反应。他汀类药物用于缺血性脑血管病预防时，血压控制不佳、有脑出血病史或脑出血风险高的老年人需权衡风险和获益后再决定是否使用。6.老年人的生理变化导致肝肾功能减退、常使用多种药物，应重视药物间的相互作用。合并用药选择不当，可增加药物的不良反应或降低疗效。应尽量选择使用在肝内或体内不同代谢途径的药物。7.年龄不应成为高龄老年人（A80岁）使用他汀类药物的障碍，应根据心血管疾病的危险分层，结合生理年龄、肝肾功能、伴随疾病、合并用药、预期寿命等，充分权衡调脂治疗的利弊，积极、
12、稳妥地选择调脂药物。8使用他汀类药物使血脂达标后，应坚持长期用药，可根据血脂水平调整剂量甚至更换不同的他汀类药物，如无特殊原因不应停药。停用他汀类药物后血脂升高甚至反跳，使心血管事件及死亡率明显增加82。八、结语他汀类药物治疗降低ASCVD的病死率,减少心血管事件。由于老年人心血管疾病患病率高，发生心血管事件的危险更大，他汀类治疗带来的绝对获益更大。目前，缺乏专为高龄老年人设计的前瞻、随机、对照、大规模临床试验，缺乏大剂量他汀类药物治疗使老年人获益的临床证据。1.DL-C是老年人血脂异常管理的首要目标，非HDL-C是次要目标。合理的饮食结构、健康的生活方式是治疗老年人血脂异常的基本措施，他汀类药物是首选的调脂药物。建议根据患者心血管疾病的危险分层及个体特点,充分评估调脂治疗的利弊，合理地选择调脂药物，以达到改善生活质量、减少心血管事件和降低病死率的目的。
