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1、胃癌ADC药物相关不良事件的发生机制及管理策略2024一、文理清胃癌患者如何进行HER2-ADC药物相关的不良事件管理。抗体偶联药物（ADC）是一类由单克隆抗体通过连接子与细胞毒药物偶联而成的靶向生物制剂，通过靶向化疗的方式将细胞毒药物释放至肿瘤细胞,发挥抗肿瘤杀伤作用。这一独特机制使得ADC药物在多种实体瘤中展现出优异疗效。在胃癌治疗领域，全球范围内已有两个ADC药物获批HER2阳性晚期胃癌适应症：德曲妥珠单抗（T-DXd）和维迪西妥单抗（RC48I其中，T-DXd作为全球首个在胃癌治疗中实现后线长生存获益的ADC药物，开启了胃癌HER2靶向ADC治疗的新纪元。随着ADC药物在临床的广泛应用
2、，药物相关不良反应的管理也值得临床重视。充分了解可能发生的不良反应、发生机制，并制订管理策略，可最大限度发挥ADC药物的治疗优势，让更多患者获益。近期，复旦大学附属中山医院刘天舒教授等人在临床肿瘤学杂志发表了国内首个针对胃癌领域的ADC药物相关不良事件管理的综述1,对当前胃癌领域ADC药物的常见不良反应谱进行梳理，并探讨其发生机制与临床管理策略。现攫取重要内容如下，以供临床医生参考。ADC药物的常见不良事件以及发生率多项研究证实了ADC药物在胃癌患者的显著微（,同时，其不良反应事件类型与其他抗肿瘤药物相似。按照影响的器官组织，常见不良事件主要分为血液学毒性，如贫血、血/J淑减少、中性粒细胞减少
3、；非血液学毒性，如消化道毒性、肝脏毒性、神经毒性、肺毒性、心脏毒性、眼毒性、输液反应等。表1.ADC药物在胃癌患者中的常见不良事件及其发生率4lm、11Vl*3lML*(I29.(支“.，.，）HW5.V)J.iP.妙，Mi*Sl6St)6”7eI*(2S)也ITSiMfi2FTtShllIlWJITll1Hi22211)11；M力Q4，e*MWoN&力FO(SI25,SZ*H，72Sl)D*lfl!t卜。47J11)A*C7UISlg4)况A?)mr*j*”U14(11.2M(ILX)3,)*-*3，X091fn)4；4IiO，411.HliXlll04“0HM.1*3%I，）xn)M&4M
4、力IlQ643Dl0鼻由事HB21U9Il?14U2Shd,IIIlV)XBaIlQSi寸CAMb.WI*UYl力2I)HK111)0Alt。21194)gQ)HQ*)QtWgl#RA7.1)MllQPWWMIHA)1(04ITLIK，12M1(1纥WWAmK曹me)71、Il4fttfN)力0.tinWt*W24-*Xt火*力:，0*：X。lMA。）Il9ELUl10Q6Itt*ATB!1ft.#f49iW.T.RMVMlMttM7，J：，qQ.lL“”、”人.tt:Ktt.H(“.偿Q内,IgLlBKKSjTNSR*一，儿1血液学毒性是ADC药物常见不良反应之一，主要为全血细胞的降低等，严
5、重血液学毒性可使患者出血或感染的危险指数增加，影响用药周期。在接受T-DM1、T-DXd、RC48以及ARX788的胃癌患者中，均能观察到血液学毒性（表1）的发生，包括釜血、血小板减少、中性粒细胞减少等。参考RC48的药品说明书血液学异常已被列为RC48治疗的注意事项中，提示在接受RC48治疗的患者可能会继发血液学异常相关的感染。消化道毒性是W瘤治疗中的常见不良事件，在化疗、靶向及免疫治疗中均可观察到，也是ADC药物的常见不良反应，主要包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等症状通常为轻度但仍然不同程度影响患者的生活质量。T-DM1、T-DXd和RC48治疗的胃癌患者均观察到恶心、呕吐、腹泻、便秘以及腹痛
6、；T-DM1和RC48治疗的患者还发生了腹胀；而ARX788治疗的患者中仅观察到腹泻。ADC药物引起的肝毒性主要表现为血清转氨酶升高，在T-DM1、RC48以及ARX788治疗胃癌的相关研究中均观察到天门冬氨酸转移酶（ALT）和丙氨酸转移酶（AST）升高。T-DM1说明书的黑框警告也提示既往接受过T-DMI治疗的患者中已经出现过肝毒性、肝衰竭及死亡。同时，转氨酶升高也被列入RC48药品说明书的注意事项中。而在接受T-DXd治疗的胃癌患者未观察到肝脏毒性。ADC药物引起的神经毒性多见于以MMAE为载药的ADC药物中，主要原因在于周围神经对ADC的非特异性摄取和MMAE的释放,引起对微管依赖性轴突
7、运输的抑制，从而导致神经退行性变等。临床中主要表现为感觉神经损伤，如各种感觉减退、感觉过敏等，严重者可能出现无法行走直至卧床不起等的重度依赖状态。接受T-DMl和RC48的胃癌患者中均观察到神经毒性，包括周围神经病变和感觉减退。RC48以MMAE为有效载荷，在胃癌患者中有32.8%报告了感觉减退的不良事件（表1）,并且根据其药品说明书，一项在包括胃癌在内的实体瘤研究中有41.9%（165/394）的患者发生1-3级感觉减退,且大部分（78.8%,130/165）患者转归未恢复或未痊愈，因此感觉减退被列入RC48药品说明书的注意事项中。而在T-DXd和ARX788治疗的胃癌患者并未发生神经毒性不
8、良事件。肺毒性也是肿瘤药物的常见不良事件，在mTOR抑制剂、化疗药物、ADC药物以及免疫药物等中均有发生。ADC药物引起的肺毒性主要表现为间质性病（ILD）或肺炎。当发生ILD时，轻症时无明显的临床特征，在随着病情发展，患者可能会出现呼吸困难、干咳、乏力、发热、皮疹等全身症状。目前在接受T-DM1、T-DXd和ARX788治疗的胃癌患者中均发生了ILD/肺炎（1.3%20.0%）,大部分为轻症（1-2级），在对症治疗后大部分患者可缓解或治愈。抗肿瘤药物相关的心脏毒性主要表现为心脏功能降低或室间隔运动明显降低的心肌病、左心室射血分数（LVEF）降低、充血性心衰相关的症状等。ADC药物相关的心脏不
9、良事件发生率较低，多数为无症状。目前在ADC药物治疗胃癌的研究中只有接受T-DMl治疗的患者出现了LVEF下降，而在其他ADC药物治疗的胃癌患者中未观察到。眼毒性一般包括眼表毒性和眼内毒性,ADC药物相关眼毒性以眼表毒性更为常见，主要包括视力模糊、角膜炎干眼症和微囊性上皮损伤。在接受ARX788治疗的胃癌患者中出现了干眼症（63.3%,均为12级1角膜上皮损伤（23.3%）视力模糊（13.3%）及视力障碍（10.0%）等眼毒性不良事件。此外，在一项包括胃癌在内的HER2阳性实体瘤患者中接受ZW49治疗，也观察到43%（33/77）的角膜炎发生。其他ADC药物治疗的胃癌患者中未发现眼毒性。输液反
10、应通常表现为以下一种或多种症状：潮红、寒战、发热、恶心、呕吐、疼痛、头痛、眩晕、皮疹、乏力、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛及心动过速等。ADC药物治疗相关输液反应的发生率较低，根据药品说明书，经T-DM1、T-DXd和RC48治疗的患者发生输液相关反应的发生率分别为16%-4.0%2.6%和2.5%,且大部分为轻症。ADC药物不良事件的发生机制理想状况下ADC药物可通过抗体的靶向作用直接将细胞毒药物递送到达肿瘤细胞，从而降低传统化疗药物引起的不良反应。但由于目前技术限制及工艺等原因，加之以不同种类ADC药物的抗体特异性、连接子的稳定性以及所使用的细胞毒性药物种类差异，仍可能导致多种不良反应
11、。根据是否作用于靶抗原ADC药物的不良事件发生机制可分为靶点依赖毒性和非靶点依赖毒性：靶点依赖毒性：ADC药物与具有靶抗原表达的正常发生特异性结合、内化后，释放载药引发的细胞毒性。理想的靶抗原只在肿瘤细胞表面高表达而在正常细胞表面低表达或不表达，但实际上，正常细胞也会有一定程度的靶抗原表达，导致ADC药物被错误递送到正常细胞中，引起靶点依赖毒性。非靶点依赖毒性4旨ADC药物对不表达靶抗原的器官或细胞产生的毒性：ADC药物的IgG抗体部分与Fc受体非特异性结合，介导非肿瘤细胞摄取ADC药物，进而产生细胞毒性；非特异性内化机制能内吞整个ADC药物或游离载药进入正常细胞，引发非靶点依赖毒性；由于连接
12、子的不稳定性或细胞外蛋白酶作用等其他因素，导致载药提前在体液循环、非肿瘤组织或者肿瘤微环境中释放，引起脱靶相关性的毒副作用。此外,ADC药物相关的不良事件也与载药有关。胃癌领域相关HER2-ADC药物载药主要包括微管蛋白抑制剂（DMI/DM4和MMAE/MMAF）,以及DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd、SN381其中微管蛋白抑制剂可与细胞质的微管蛋白结合从而阻滞细胞周期的G2/M期，导致细胞凋亡，但同时其也对快速增殖的正常细胞具有细胞毒作用；拓扑异构酶I抑制剂可通过与拓扑异构酶I-DNA复合物稳定结合，进而阻滞DNA复制，导致细胞死亡。ADC药物不良事件的管理策略ADC药物总体安全性良好，剂量
13、调整和（或）对症治疗为有效的管理方式（表2工根据已获批胃癌适应症的ADC药品说明书，通常的剂量调整策略为：出现1级不良事件时，无需特殊处理；出现2级时，暂停给药并对症治疗，直到恢复至41级，之后按原剂量给药或降低1个剂量水平治疗;出现3级时，暂停给药，对症治疗，直至恢复至Vl级或2级，之后按原剂量给药或降低1个剂量水平进行治疗；出现4级时，暂停给药并对症治疗,直至恢复至1级,之后按降低1个剂量水平进行治疗，若对症治疗3周仍不恢复，可考虑终止治疗。但不同ADC药物的剂量调整策略不同。在用药期间，应密切监测不良反应，对于可能产生的严重后果进行积极预防或给予支持治疗。对于难处理的不良反应，应及时开展多学科会诊，详细管理原则除药物说明书外，也可参考各大指南和共识推荐。以下针对已获批胃癌适应症的ADC药物常见不良事件的管理要点进行概述。血液学毒性管理在接受ADC药物后出现贫血不良事件的患者，应根据患者临床症状、恶性W瘤病程、治疗反应等评估输血带来的获益和风险，选择恰当的治疗方案，必要时给予促进红细胞生成的药物或红细胞输注等。对出现血小板减少的患者，应采取促进血小板生成治疗。当患者的血小板数量10x109/L时，应采取预防性输注血小板或输注血小板和重组人血小板
