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1、药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材1.1.调血脂药的作用机制与临床应用；调血脂药的作用机制与临床应用；2.2.调血脂药和抗动脉粥样硬化药物的分类和调脂特点。调血脂药和抗动脉粥样硬化药物的分类和调脂特点。本章重点掌握调脂药的作用机制和调脂特点。本章重点掌握调脂药的作用机制和调脂特点。药物分类药物分类代表药物代表药物调脂机制调脂机制调脂特点调脂特点临床应用临床应用1.1.他汀类他汀类 阿托伐他汀阿托伐他汀（-）HMG-HMG-CoACoA 还原还原酶酶胆固醇合成胆固醇合成LDLTCLDLTC高胆固醇血症的首高胆固醇血症的首选用药选用药2.2.胆酸螯合药胆酸螯合药 考来烯胺
2、考来烯胺结合胆汁酸结合胆汁酸胆固胆固醇吸收醇吸收，消耗，消耗LDLTCLDLTC型高脂血症型高脂血症3.3.烟酸类烟酸类 阿昔莫司阿昔莫司降低脂肪组织的降低脂肪组织的FFAFFA动员动员TGVLDLTGVLDLHDLHDL各型高脂血症，尤各型高脂血症，尤其脂质三联症及高其脂质三联症及高LPLP（a a）血症）血症4.4.贝特类贝特类非诺贝特非诺贝特（+）PPARPPAR-TGVLDLTGVLDLHDLHDL型高脂血症型高脂血症5.5.胆固醇吸收胆固醇吸收 抑制药抑制药依泽替米贝依泽替米贝 阻断小肠黏膜胆固阻断小肠黏膜胆固醇吸收醇吸收LDLTCLDLTC他汀类药物反应不他汀类药物反应不足时的补充
3、应用足时的补充应用 血脂代谢血脂代谢原发性高脂血症分型原发性高脂血症分型 抗抗ASAS药药调血脂药（他汀类、胆酸螯合剂、烟酸类、贝特调血脂药（他汀类、胆酸螯合剂、烟酸类、贝特类和胆固醇吸收抑制剂）类和胆固醇吸收抑制剂）其他（抗氧化剂、多烯脂肪酸类和多糖类）其他（抗氧化剂、多烯脂肪酸类和多糖类）胆固醇胆固醇(cholesterol，Ch）甘油三酯（甘油三酯（triglyceride,TG）游离脂肪酸游离脂肪酸 乳糜微粒（乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白(VLDL)中密度脂蛋白中密度脂蛋白(IDL)低密度脂蛋白低密度脂蛋白(LDL)高密度脂蛋白高密度脂蛋白(HDL)类型脂蛋白升高血脂升
4、高TCTGCM+aLDL+bVLDL、LDL+VLDL+VLDL+CM、VLDL+注：注：型：家族性高乳糜微粒血症型：家族性高乳糜微粒血症;a型：家族性高胆固醇血症型：家族性高胆固醇血症;b型：家族性混合性高脂型：家族性混合性高脂血症；血症；型：家族性异常型：家族性异常脂蛋白血症；脂蛋白血症；型：家族性高甘油三酯血症；型：家族性高甘油三酯血症；型：家族性混型：家族性混合性高甘油三酯血症合性高甘油三酯血症第一节第一节 调血脂药调血脂药一、他一、他 汀汀 类类药物口服吸收(%)食物对生物利用度影响(%)tpeak(h)血浆蛋白结合率(%)随粪排泄(%)t1/2(h)剂量范围(mg/d)洛伐他汀30
5、+5024958531080辛伐他汀608501.22.495601.9540普伐他汀35-3011.550701.521040氟伐他汀9800.698901.22040阿托伐他汀-13129895141080瑞舒伐他汀20-2035889019540影响胆固醇合成影响胆固醇合成肝脏肝脏LDL受体受体,LDL转运至肝内转运至肝内血浆中血浆中LDL 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）甲羟戊酸甲羟戊酸 内源性胆固内源性胆固醇合成醇合成 还原酶还原酶肝脏肝脏HMG-CoA(HMG-CoA(羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A LDLLDLLDLLDL受体受体甲羟戊酸甲羟戊酸 胆固醇胆固醇
6、HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶他汀类他汀类肝细胞表面肝细胞表面LDLLDL受体受体代偿性增加代偿性增加血浆血浆最终增加受体途径的代谢而降低最终增加受体途径的代谢而降低LDLLDLa a、b b和和型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症2 2型糖尿病和肾病综合征引起的高脂血症型糖尿病和肾病综合征引起的高脂血症冠心病的一级和二级预防冠心病的一级和二级预防1.1.胃肠道反应胃肠道反应2.2.转氨酶升高转氨酶升高用药后用药后6 6个月检测肝功能个月检测肝功能 3.3.肌病肌病 肌痛、肌球蛋白尿，在合用环孢素或肌痛、肌球蛋白尿，在合用环孢素或降血脂药烟酸、吉非贝齐时较易发生。降血脂药烟酸、吉非贝齐时较易
7、发生。与胆酸螯合剂合用，增强降低与胆酸螯合剂合用，增强降低TCTC和和LDLLDL；与贝特类或烟酸类合用增强降低与贝特类或烟酸类合用增强降低TGTG，提高肌，提高肌病的发生率；病的发生率；与环孢素、大环内酯类抗生素合用，增加肌病与环孢素、大环内酯类抗生素合用，增加肌病的危险性；的危险性；与香豆素类合用，提高抗凝血作用。与香豆素类合用，提高抗凝血作用。强碱性阴离强碱性阴离子交换树脂子交换树脂与胆汁酸形成络合物与胆汁酸形成络合物排出排出肠道肠道胆汁酸重吸收入肝胆汁酸重吸收入肝 肝内源性胆固醇肝内源性胆固醇 肠道吸收外源性胆固醇肠道吸收外源性胆固醇 肝肝LDL受体受体，血浆，血浆LDL向肝中转移向肝
8、中转移血浆血浆TC、LDL，HDL 影响胆固醇吸收和转化影响胆固醇吸收和转化考来烯胺和考来替泊考来烯胺和考来替泊二、胆酸螯合药二、胆酸螯合药a a及及b b型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症降低脂肪组织的降低脂肪组织的FFAFFA动员，对所有脂质参数都产动员，对所有脂质参数都产生有利的影响。生有利的影响。三、烟三、烟 酸酸 类类烟酸、阿昔莫司烟酸、阿昔莫司TGTG的分解减少的分解减少脂肪组织脂肪组织合成合成TG TG 的原料的原料(FFA)(FFA)游离脂肪酸游离脂肪酸肝脏肝脏 脂肪酶脂肪酶烟酸烟酸VLDLVLDL LDLLDL血浆中血浆中烟酸烟酸（nicotinic acid)nicotinic
9、acid)调血脂的作用机制调血脂的作用机制、型高脂血症。型高脂血症。适用于脂质三联症（适用于脂质三联症（LDLLDL高、高、TGTG高、高、HDLHDL低）低）1.1.颜面潮红、皮肤瘙痒，预先服用阿司匹林可颜面潮红、皮肤瘙痒，预先服用阿司匹林可减轻。减轻。2.2.高血糖及高尿酸血症。高血糖及高尿酸血症。3.3.胃肠刺激症状，胃肠刺激症状，餐时或餐后服用可以减轻。餐时或餐后服用可以减轻。氯贝丁酯（氯贝特）不良反应多，不降低冠心病的氯贝丁酯（氯贝特）不良反应多，不降低冠心病的病死率。病死率。吉非贝齐吉非贝齐非诺贝特非诺贝特苯扎贝特苯扎贝特主要通过激活过氧化物酶体增殖体激活受体主要通过激活过氧化物酶
10、体增殖体激活受体（peroxisome proliferator activated receptor-，PPAR-）影响脂质代谢）影响脂质代谢，明显降低血浆，明显降低血浆TG、VLDL，中度降低，中度降低TC 和和LDL，升高，升高HDL。1.1.降低血浆中降低血浆中TG TG、VLDLVLDL的含量的含量 增加脂蛋白增加脂蛋白脂酶（脂酶（LPLLPL）活性，促进血中）活性，促进血中TGTG，VLDLVLDL分解，减少肝脏分解，减少肝脏合成合成TGTG，从而使血中，从而使血中VLDLVLDL及及TGTG清除或移走增加。加速清除或移走增加。加速VLDLVLDL的分解，减少的分解，减少VLDLV
11、LDL的合成的合成,减少减少FAFA进入肝。进入肝。2.HDL2.HDL升高升高3.3.抗血小板聚集抗血小板聚集b b、型高脂血症型高脂血症 对对型型(家族性异常家族性异常 脂蛋白血症脂蛋白血症)疗效更好疗效更好2 2型糖尿病的高脂血症型糖尿病的高脂血症1.1.消化道反应消化道反应2.2.肌病肌病 不常见，但很严重（横纹肌溶解），不常见，但很严重（横纹肌溶解），会出现肌蛋白尿和急性肾功能衰竭。与他会出现肌蛋白尿和急性肾功能衰竭。与他汀类药联合应用，可能增加肌病的发生。汀类药联合应用，可能增加肌病的发生。是新型调血脂药，通过抑制小肠黏膜上皮细胞胆固醇吸收是新型调血脂药，通过抑制小肠黏膜上皮细胞胆
12、固醇吸收而降低而降低TCTC和和LDLLDL，主要作为他汀类药物反应不足时的补充，主要作为他汀类药物反应不足时的补充应用。应用。五、胆固醇吸收药五、胆固醇吸收药依泽替米贝（依泽替米贝（ezetimibeezetimibe，依折麦布），依折麦布）第二节第二节 抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药【药理作用及应用药理作用及应用】人工合成的亲脂性抗氧化剂人工合成的亲脂性抗氧化剂 1.降低血管内皮细胞摄取降低血管内皮细胞摄取OX-LDL能力，抑制能力，抑制OX-LDL的形成。的形成。2.亲脂性强，一次用药后可在脂肪组织保留数月。亲脂性强，一次用药后可在脂肪组织保留数月。可与其他调脂药合用治疗各型高胆固醇血
13、症。可与其他调脂药合用治疗各型高胆固醇血症。一、抗氧化药一、抗氧化药普罗布考普罗布考(probucol,(probucol,丙丁酚）丙丁酚）【不良反应不良反应】1.胃肠道刺激症状胃肠道刺激症状；2.偶见嗜酸性粒细胞增多，血管神经性水肿；偶见嗜酸性粒细胞增多，血管神经性水肿；3.可发生心电图异常，故心律失常患者不用。可发生心电图异常，故心律失常患者不用。n-3型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸两大类两大类n-6型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸EPADHA（二十（二十碳碳五烯酸）五烯酸）（二十二（二十二碳碳六烯酸）六烯酸）二、多二、多烯烯脂肪酸类脂肪酸类 (polyunsaturated fatty acids,P
14、UFAs)n-3类药物使血浆类药物使血浆TGTG、VLDLVLDL、TCTC和和LDLLDL下降，下降，HDLHDL升高；也有抑制血小板聚集、使全血粘度下降、升高；也有抑制血小板聚集、使全血粘度下降、抑制血管平滑肌向内膜增殖和舒张血管等作用。上述作抑制血管平滑肌向内膜增殖和舒张血管等作用。上述作用均有利于防治用均有利于防治ASAS。三、多糖类三、多糖类硫酸肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素等硫酸肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素等保护血管内皮细胞，阻止血管平滑肌细胞转移和增殖。保护血管内皮细胞，阻止血管平滑肌细胞转移和增殖。临床主要用于预防临床主要用于预防ASAS和血管再造术后的再狭窄。和血管再造术后的再
15、狭窄。病案：病案：6262岁男性患者。常规体检时发现血脂异常。既往高血压岁男性患者。常规体检时发现血脂异常。既往高血压病史十多年，最高达病史十多年，最高达165/105mmHg165/105mmHg，服用氯沙坦控制在正，服用氯沙坦控制在正常范围内，有吸烟史（常范围内，有吸烟史（4040年），无其他疾病，无早发冠心病年），无其他疾病，无早发冠心病家族史。体查：家族史。体查：BP135/85 mmHgBP135/85 mmHg，心肺无异常。实验室检，心肺无异常。实验室检查：查：TCTC：260mg/dl,LDL260mg/dl,LDL：203mg/dl,HDL203mg/dl,HDL：48mg/d
16、l48mg/dl，TGTG：101mg/dl101mg/dl。血糖、肝肾功能正常。诊断：高脂血症，。血糖、肝肾功能正常。诊断：高脂血症，高血压高血压2 2级。级。分析：分析：该患者有三项冠心病危险因素：该患者有三项冠心病危险因素：4545岁以上男性，高血岁以上男性，高血压，吸烟史。应改善生活方式并接受药物治疗。使用他汀类压，吸烟史。应改善生活方式并接受药物治疗。使用他汀类药物（辛伐他汀药物（辛伐他汀40mg/40mg/日或阿托伐他汀日或阿托伐他汀20mg/20mg/日）能使日）能使LDLLDL降低降低40%40%，达到，达到LDL-CLDL-C低于低于130 mg/dl130 mg/dl的治疗目标。的治疗目标。1.1.常用调血脂药对脂质代谢影响的作用靶点在哪里？常用调血脂药对脂质代谢影响的作用靶点在哪里？参考答案参考答案 调血脂药主要通过以下靶点改善血脂异常：调血脂药主要通过以下靶点改善血脂异常：（1 1）降低脂蛋白的生成，如他汀类和胆固醇吸收抑制剂可减少）降低脂蛋白的生成，如他汀类和胆固醇吸收抑制剂可减少胆固醇而使脂蛋白生成减少；（胆固醇而使脂蛋白生成减少；（2 2）增加血浆脂蛋白的
