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1、肿瘤的体细胞免疫治疗肿瘤的体细胞免疫治疗生物治疗概念生物治疗概念 应用生物大分子（细胞、核酸、蛋白质或多肽）应用生物大分子（细胞、核酸、蛋白质或多肽）或调节生物反应的小分子化合物来治疗肿瘤。生物治或调节生物反应的小分子化合物来治疗肿瘤。生物治疗的基本特点是肿瘤特异性，其机理是干扰肿瘤的生疗的基本特点是肿瘤特异性，其机理是干扰肿瘤的生长、分化、凋亡、侵袭、转移和血管生成，调节人体长、分化、凋亡、侵袭、转移和血管生成，调节人体的抗肿瘤免疫反应等。的抗肿瘤免疫反应等。细胞因子治疗：如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等；细胞因子治疗：如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等；非细胞毒性小分子化合物治疗：如
2、维甲酸、吉非替尼、索非细胞毒性小分子化合物治疗：如维甲酸、吉非替尼、索拉非尼等；拉非尼等；免疫效应细胞治疗：如免疫效应细胞治疗：如CTLCTL细胞治疗、细胞治疗、CIKCIK细胞治疗、细胞治疗、NKNK细细胞治疗等；胞治疗等；单克隆抗体治疗：如曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单单克隆抗体治疗：如曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗抗、贝伐单抗/等；等；免疫刺激剂治疗：如肿瘤细胞疫苗、树突状细胞疫苗、蛋免疫刺激剂治疗：如肿瘤细胞疫苗、树突状细胞疫苗、蛋白质疫苗、卡介苗等；白质疫苗、卡介苗等；基因治疗；基因治疗；常用生物治疗手段常用生物治疗手段体细胞免疫治疗体细胞免疫治疗 指向肿瘤患者体内输
3、入具有抗肿瘤活性指向肿瘤患者体内输入具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿的免疫细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫效应，从而达到治疗肿瘤的目的。瘤免疫效应，从而达到治疗肿瘤的目的。免疫效应细胞免疫治疗，如肿瘤浸润淋巴细胞免疫效应细胞免疫治疗，如肿瘤浸润淋巴细胞（TILTIL）、细胞毒性）、细胞毒性T T淋巴细胞（淋巴细胞（CTLCTL）、淋巴因子）、淋巴因子激活的杀伤细胞（激活的杀伤细胞（LAKLAK）、细胞因子诱导的杀伤细）、细胞因子诱导的杀伤细胞（胞（CIKCIK）、自然杀伤细胞（）、自然杀伤细胞（NKNK）等）等树突状细胞（树突状细胞（DCDC）免疫治疗）免疫治疗自体肿
4、瘤抗原修饰的体细胞治疗自体肿瘤抗原修饰的体细胞治疗体细胞免疫治疗分类体细胞免疫治疗分类体细胞免疫治疗适应症体细胞免疫治疗适应症实体肿瘤：乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、恶性淋巴瘤、食道癌、肾癌等实体肿瘤：乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、恶性淋巴瘤、食道癌、肾癌等血液系统疾病：白血病、多发性骨髓瘤等血液系统疾病：白血病、多发性骨髓瘤等自体干细胞移植或放化疗后微小病灶残留患者自体干细胞移植或放化疗后微小病灶残留患者病毒性肝炎病毒性肝炎 体细胞免疫治疗常作为根治性治疗结束后的巩固、维持治疗；体细胞免疫治疗常作为根治性治疗结束后的巩固、维持治疗；作为肿瘤综合治疗的组成部分，如在化疗间隙期或在肿瘤局部放疗作为肿瘤综
5、合治疗的组成部分，如在化疗间隙期或在肿瘤局部放疗过程中同时联合体细胞免疫治疗；亦作可作为晚期肿瘤患者综合治过程中同时联合体细胞免疫治疗；亦作可作为晚期肿瘤患者综合治疗的一部分。疗的一部分。适应症：适应症：1.患者预期生存大于患者预期生存大于6 个月个月2.重要生命器官功能正常重要生命器官功能正常3.无严重病毒、细菌感染无严重病毒、细菌感染4.非妊娠及哺乳期非妊娠及哺乳期5.无生物制品过敏史无生物制品过敏史 1.1.严重的自身免疫性疾病患者严重的自身免疫性疾病患者 2.2.器官移植者器官移植者 3.3.细胞因子过敏细胞因子过敏 4.T4.T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤禁忌症：禁忌症：不良反应：不良反应：
6、常见的不良不应为轻度发热，多在细胞输注后常见的不良不应为轻度发热，多在细胞输注后4 46 6 h h内出现，体温多在内出现，体温多在37.537.538.538.5之间，发热之间，发热2 h2 h后后多数自动消退，少数可出现寒战、高热，一般经过物多数自动消退，少数可出现寒战、高热，一般经过物理降温或在细胞输注前常规使吲哚美辛等非甾体类抗理降温或在细胞输注前常规使吲哚美辛等非甾体类抗炎药可以缓解，罕见的还有上呼吸道感染样症状，一炎药可以缓解，罕见的还有上呼吸道感染样症状，一般可自行缓解，无需特殊处理。般可自行缓解，无需特殊处理。我国体细胞免疫治疗相关法规我国体细胞免疫治疗相关法规医疗技术临床应用
7、管理办法医疗技术临床应用管理办法 （20092009年年3 3月月1616日）日）首批允许临床应用的第三类医疗技术目录首批允许临床应用的第三类医疗技术目录（20092009年年6 6月月1111日）日）自体免疫细胞（自体免疫细胞（T T细胞、细胞、NKNK细胞）治疗技术管理规细胞）治疗技术管理规范（征求意见稿）范（征求意见稿）（20092009年年6 6月月1111日）日）肿瘤体细胞免疫治疗的临床应用肿瘤体细胞免疫治疗的临床应用 大量研究表明，肿瘤患者的外周血中存在癌细胞，大量研究表明，肿瘤患者的外周血中存在癌细胞，是引发肿瘤复发转移、导致患者死亡的重要原因之一。是引发肿瘤复发转移、导致患者死
8、亡的重要原因之一。有效清除血循环中的癌细胞有效清除血循环中的癌细胞,对预防肿瘤复发、改善肿对预防肿瘤复发、改善肿瘤晚期患者的生存质量具有重要的作用。瘤晚期患者的生存质量具有重要的作用。树突状细胞（树突状细胞（DCDC）源自骨髓中的前体细胞，是）源自骨髓中的前体细胞，是已知机体内抗原呈递能力最强的细胞，它能在机体已知机体内抗原呈递能力最强的细胞，它能在机体内外捕获抗原后，将信息传递给内外捕获抗原后，将信息传递给T T、B B淋巴细胞，从淋巴细胞，从而引发一系列的特异性免疫应答反应。但该种细胞而引发一系列的特异性免疫应答反应。但该种细胞在机体内含量极低，占正常人外周血白细胞的在机体内含量极低，占正
9、常人外周血白细胞的1 1左左右。右。近年来，体外培养近年来，体外培养DCDC获得成功，为其功能及分获得成功，为其功能及分化状态的深入研究和在肿瘤生物治疗领域中的应用化状态的深入研究和在肿瘤生物治疗领域中的应用创造了条件。因具有长长的树突状突起和星状多形创造了条件。因具有长长的树突状突起和星状多形性而得名。性而得名。Dendritic CellsDendritic CellsImmature Dendritic Cell(Periphery)Mature Dendritic Cell(Lymphoid)Antigen capture and processing人成熟人成熟DCDC的扫描电镜图的
10、扫描电镜图DC肿瘤疫苗的肿瘤疫苗的制备制备人成熟人成熟DCDC表型的流式细胞检测表型的流式细胞检测（可见（可见CD 80,CD 83CD 80,CD 83，CD86CD86高表达）高表达）DC肿瘤疫苗制备和临床应用流肿瘤疫苗制备和临床应用流程程如何获得高纯度的肿瘤抗原？如何获得高纯度的肿瘤抗原？Tumor cell lysates 国家发明专利国家发明专利-人肿瘤细胞的人肿瘤细胞的分离纯化方法分离纯化方法从术后肾癌组织中分离纯化肾癌细胞从术后肾癌组织中分离纯化肾癌细胞未纯化的人肾癌细胞未纯化的人肾癌细胞从术后卵巢癌组织中分离纯化卵巢癌细胞从术后卵巢癌组织中分离纯化卵巢癌细胞未纯化的人卵巢癌细胞
11、未纯化的人卵巢癌细胞纯化的人卵巢癌细胞纯化的人卵巢癌细胞从术后乳腺癌组织中分离纯化乳腺癌细胞从术后乳腺癌组织中分离纯化乳腺癌细胞未纯化的人乳腺癌细胞未纯化的人乳腺癌细胞纯化的人乳腺癌细胞纯化的人乳腺癌细胞从术后结肠癌组织中分离纯化结肠癌细胞从术后结肠癌组织中分离纯化结肠癌细胞未纯化的人结肠癌细胞未纯化的人结肠癌细胞纯化的人结肠癌细胞纯化的人结肠癌细胞树突状细胞疫苗在实体瘤治疗中的策略树突状细胞疫苗在实体瘤治疗中的策略抽病人抽病人50ml-60ml外周血外周血 2.CIKCIK细胞细胞 “CIK细胞细胞”是将人的外周血单个核细胞在体外是将人的外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗用多种细胞因
12、子（如抗CD3McAb,IL-2,IFN-,IL-1等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞，等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞，由于该种细胞同时表达由于该种细胞同时表达CD3和和CD56两种膜蛋白分子，两种膜蛋白分子，故又被称为故又被称为NK细胞样细胞样T淋巴细胞，兼具有淋巴细胞，兼具有T淋巴细淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非细胞的非MHC限制性杀限制性杀瘤优点。目前，瘤优点。目前，CIK细胞被认为是新一代抗肿瘤过细胞被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的方案之一继免疫治疗的方案之一.CIKCIK（培养第（培养第2 2天）天）CIKCIK（培养第（培养第9 9天）
13、天）自体自体CIK细胞的治疗策略细胞的治疗策略抽肿瘤患者外周血抽肿瘤患者外周血(50ml)患者（至少患者（至少4次）次）回输的回输的CIKCIK细胞能提高机体免疫功能细胞能提高机体免疫功能杀伤残留的肿瘤细胞，抑制肿瘤的复发和转移杀伤残留的肿瘤细胞，抑制肿瘤的复发和转移3.3.自然杀伤细胞（自然杀伤细胞（NK cellsNK cells）NK cellsNK cells制备流程制备流程培养培养12-14天天自体自体NK细胞的治疗策略细胞的治疗策略抽肿瘤患者外周血抽肿瘤患者外周血(50ml)患者（至少患者（至少4次）次）回输的回输的NKNK细胞能提高机体免疫功能细胞能提高机体免疫功能杀伤残留的肿瘤
14、细胞，抑制肿瘤的复发和转移杀伤残留的肿瘤细胞，抑制肿瘤的复发和转移4.4.自体自体DCDC细胞激活的细胞激活的CIKCIK细胞细胞 通过体外诱导有功能的自体通过体外诱导有功能的自体DCDC细胞，将这细胞，将这种有功能的自体种有功能的自体DCDC细胞激活自体细胞激活自体CIKCIK细胞，产生细胞，产生一种更强的抗肿瘤的效应细胞（一种更强的抗肿瘤的效应细胞（DC-CIKDC-CIK细胞），细胞），从而发挥其抗肿瘤作用。实验表明，从而发挥其抗肿瘤作用。实验表明，DC-CIKDC-CIK细细胞能促进胞能促进IL-12IL-12和和INF-INF-的分泌，提高细胞毒性，的分泌，提高细胞毒性，增强对肿瘤细
15、胞的杀伤作用增强对肿瘤细胞的杀伤作用.自体自体DC-CIK DC-CIK 细胞的制备细胞的制备CIK细胞细胞成熟成熟DC细胞细胞DCDC细胞刺激的细胞刺激的CIKCIK细胞（细胞（）共培养共培养自体自体DC-CIK在恶性肿瘤治疗中的策略在恶性肿瘤治疗中的策略抽肿瘤患者外周血（抽肿瘤患者外周血（5060ml）患者患者(至少至少4次次)杀伤残留的肿瘤细胞，抑制肿瘤的复发和转移杀伤残留的肿瘤细胞，抑制肿瘤的复发和转移5.自体自体DC细胞激活的细胞激活的T淋巴细胞（淋巴细胞（DC-T）T淋巴细胞淋巴细胞成熟成熟DC细胞细胞DC细胞刺激的自体细胞刺激的自体T淋巴细胞（淋巴细胞（DC-T）肿瘤抗原肿瘤抗原
16、共培养共培养自体自体DC-T淋巴细胞在恶性肿瘤治疗中的策略淋巴细胞在恶性肿瘤治疗中的策略肿瘤患者外周血（肿瘤患者外周血（80-100ml）患者患者特异性杀伤肿瘤细胞特异性杀伤肿瘤细胞抑制肿瘤的复发和转移抑制肿瘤的复发和转移体细胞免疫治疗在临床肿瘤治疗中的作用体细胞免疫治疗在临床肿瘤治疗中的作用临床上如何来选择细胞治疗方案？临床上如何来选择细胞治疗方案？39CIKCIKDC-DC-CIKCIK细胞制备容易，获得的细胞数量多；细胞制备容易，获得的细胞数量多；NKNK细胞制备成本高，获得的细胞数量较少；细胞制备成本高，获得的细胞数量较少；DC-TDC-T需要有手术标本获得自体肿瘤抗原需要有手术标本获得自体肿瘤抗原1.1.综合治疗后病情较稳定的患者，可以选择综合治疗后病情较稳定的患者，可以选择CIKCIK、DC-DC-CIKCIK交替使用，与交替使用，与内分泌有关的肿瘤如乳腺癌、前列腺癌等，可选择内分泌有关的肿瘤如乳腺癌、前列腺癌等，可选择NKNK细胞治疗；细胞治疗；2.2.有手术标本者可以选择有手术标本者可以选择DC-DC-CIKCIK、DC-TDC-T或或DCDC；3.3.配合化、放疗进行
