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1、单基因突变糖尿病单基因突变糖尿病临床医师临床遗传学基础理论与遗传病遗传咨询培训班临床医师临床遗传学基础理论与遗传病遗传咨询培训班提提 纲纲一、糖尿病概述一、糖尿病概述二、单基因突变糖尿病的定义和分类二、单基因突变糖尿病的定义和分类三、青少年发病的成年型糖尿病（三、青少年发病的成年型糖尿病（MODYMODY）四、线粒体基因突变糖尿病四、线粒体基因突变糖尿病五、新生儿糖尿病五、新生儿糖尿病六、六、SIRT1SIRT1基因突变致基因突变致1 1型糖尿病型糖尿病七、总结七、总结糖尿病概述糖尿病概述-定义定义n糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是一种由于胰岛素分泌不足和/或胰岛素作用缺陷
2、所致的糖、脂肪和蛋白质代谢障碍，而以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。n临床表现:l多尿、口渴、多饮、多食、视物模糊、体重减轻。l严重的大血管和微血管并发症，多器官(眼、肾、神经、心脏和血管)功能异常甚至衰竭。l病情严重或应激时，发生糖尿病酮症酸中毒、高渗昏迷糖尿病概述糖尿病概述-历史历史时间时间事件事件备注备注公元前“黄帝内经”中素问奇病论 已有“消渴”的认识西汉文学家司马相如是中国有据可查的最早糖尿病患者唐 朝王焘（670-755）：尿闻之有水果气，尝之有甜味夫消瘤者，每发小便至甜，医者多不知其疾1665年小便多的病，命名为DiabetesDiabetes（希腊语意为：弯弯的泉水）1675年英
3、国William发现尿甜加Mellitus（甜蜜）1889年德国Mollium发现该病与胰腺有关切除狗胰腺，其尿招惹苍蝇成群1921年加拿大医师 Banting 和生理学家 Best从狗胰腺中提取出了胰岛素诺贝尔生理医学奖1955年英国生化学家揭示了胰岛素的化学结构诺贝尔化学奖1965年中国人工合成牛胰岛素糖尿病概述糖尿病概述-患病情况患病情况发表时间发表时间研研 究究患病率患病率前期前期2010 Yang,et al.NEJM 9.7%15.5%2013 Ning,et al.JAMA 11.6%50.1%糖尿病概述糖尿病概述-分型分型根据WHO 1999年分类标准，从病因角度将糖尿病分为糖
4、尿病概述糖尿病概述-分型与发病因素的关系分型与发病因素的关系伴糖尿病的遗传综合征 细胞遗传缺陷 胰岛素作用遗传缺陷 2型糖尿病 1型糖尿病 非常见免疫中介型 妊娠糖尿病 内分泌腺病 药物 胰外分泌病 感染遗传因素遗传因素环境因素环境因素III-HIII-HIII-AIII-AIII-BIII-BII III IIII-GIII-GIVIVIII-DIII-DIII-EIII-EIII-CIII-CIII-FIII-F胰岛素分泌及胰岛素分泌及/或作用不足或作用不足单基因突变糖尿病单基因突变糖尿病根据有无基因突变情况，将由某一基因突变引起的糖尿病称为单基因突变糖尿病（monogenic diabe
5、tes）。典型的单基因突变糖尿病有：l 青少年发病的成年型糖尿病青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-Onset Diabetes of the Yong,MODY）l 线粒体基因突变糖尿病线粒体基因突变糖尿病（Maternally Inherited Diabetes and Deafness,MIDD)l 新生儿糖尿病新生儿糖尿病（Neonatal Diabetes Mellitus,NDM）青少年发病的成年型糖尿病青少年发病的成年型糖尿病（MODYMODY）l WHO1999年将MODY归为特殊类型糖尿病中的细胞功能缺陷糖尿病之一，即单基因突变致胰岛细胞功能缺陷引起的糖尿病。l M
6、ODY具有2型糖尿病表现，但发病一般在25岁以前。l MODY的患病率具有明显的种族差异性，在西欧高加索人群相对高发。青少年发病的成年型糖尿病青少年发病的成年型糖尿病（MODYMODY）l 累及累及3 3代以上的家族成员，家族中一般有代以上的家族成员，家族中一般有2 2个以上患者在个以上患者在2525岁以前发病，岁以前发病，少年期往往无症状。呈常染色体显性少年期往往无症状。呈常染色体显性遗传遗传，与，与HLAHLA无关。无关。l 从口服糖耐量试验（从口服糖耐量试验（OGTTOGTT）异常到空腹血糖增高的自然病程进展缓慢）异常到空腹血糖增高的自然病程进展缓慢。一般无酮症酸中毒，至少在发病一般无酮
7、症酸中毒，至少在发病2 2年内不依赖胰岛素治疗。年内不依赖胰岛素治疗。l 在少年期，在少年期，MODYMODY患者以非肥胖者居多患者以非肥胖者居多，可有大血管和微血管并发症。可有大血管和微血管并发症。青少年发病的成年型糖尿病青少年发病的成年型糖尿病（MODYMODY）分类分类类型类型OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）编号编号致病基因致病基因染色体染色体MODY1MODY1125850125850HNF4AHNF4A20q1320q13MODY2MODY2125851125851GCKGCK7p137p13MODY3MODY360049660049
8、6HNF1AHNF1A12q24.2.12q24.2.MODY4MODY4606392606392PDX1PDX113q12.113q12.1MODY5MODY5137920137920TCF2TCF217cen-q21.317cen-q21.3MODY6MODY6606394606394NEUROD1NEUROD12q322q32MODY7MODY7610508610508KLF11KLF112p252p25MODY8MODY8609812609812CELCEL9q349q34MODY9MODY9612225612225PAX4PAX47q327q32MODY10MODY106133706
9、13370INSINS11p15.511p15.5MODY11MODY11613375613375BLKBLK 8p23 8p23MODY12MODY12ABCC8ABCC811p15.111p15.1MODY13MODY13KCNJ11KCNJ1111p15.111p15.1 目前已明确至少目前已明确至少1313种基因与种基因与MODYMODY相关相关,最常见的有最常见的有6 6种（种（MODY1-MODY6MODY1-MODY6）MODY1MODY1致病基因致病基因HNF-4HNF-4基因突变基因突变l HNF-4 HNF-4在肝脏、肾脏和肠中高表达，其作用主要包括：调节胰岛在肝脏、肾脏和
10、肠中高表达，其作用主要包括：调节胰岛细胞中胰岛素基因表达及葡萄糖转运体和糖代谢酶的基因表达；在肝脏细胞中胰岛素基因表达及葡萄糖转运体和糖代谢酶的基因表达；在肝脏参与糖、胆固醇和脂肪酸代谢的基因表达。参与糖、胆固醇和脂肪酸代谢的基因表达。l 在在MODYMODY家系中已报道了家系中已报道了HNF-4HNF-4基因多个不同位点的突变，如基因多个不同位点的突变，如Q268XQ268X、G115SG115S、F75fsdelTF75fsdelT、K99fdelAAK99fdelAA、R127WR127W、R154XR154X、E276QE276Q、G326RG326R、T339IT339I等等Ann
11、M.Mller,et al.JCEM,1999 通过测序分析，在该MODY1家系中鉴定出了 HNF-4基因的Phe75fsdelT 移码突变MODY1MODY1家系图家系图l HNF-4催化嘌呤核苷和脱氧腺嘌呤核苷分别生成 次黄嘌呤核苷和脱氧核苷。l HNF-4突变，导致脱氧腺嘌呤核苷代谢受阻使其 浓度升高，而脱氧腺嘌呤核苷对细胞的毒性强，引起细胞死亡，最终导致MODY1的发生。MODY1MODY1发病机制发病机制l 患者间胰岛素分泌情况有很大差别，同时患者的诊断年龄 和发病年龄也因起病缓急而不一致。胰岛素分泌呈进行性减少，每年降低1%-4%。l 除血糖升高外，甘油三酯、apoB、apoC明显
12、低于家族中的 非糖尿病患者，还可表现为呼吸道和消化道症状。MODY1 MODY1 临床表现临床表现MODY2 MODY2 致病基因致病基因GCK基因突变l GCK基因在人的胰岛细胞和肝细胞中表达，编码葡萄糖激酶（GCK）。l 目前已发现超过130种可引起MODY2的GCK突变，包括大量的移码突变和点突变。MODY2 MODY2 家系图家系图MaciejBorowiec,et al Acta Diabetologica,2011通过测序分析，在该通过测序分析，在该MODY2MODY2家系中鉴定出了家系中鉴定出了GCKGCK基因基因6 6号外显子的号外显子的Gly223SerGly223Ser错义
13、突变错义突变MODY2 MODY2 发病机制发病机制l GCK是一种葡萄糖激酶，该酶催化葡萄糖转化为 6-磷酸葡萄糖，是一种葡萄糖代谢的限速酶。l GCK基因突变通过损害细胞对葡萄糖的感受功能，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌不足。MODY2 MODY2 临床表现临床表现l 本病有家族倾向，高血糖发生早但不严重，血糖水平本病有家族倾向，高血糖发生早但不严重，血糖水平 介于介于正常人正常人和和典型的糖尿病典型的糖尿病之间。之间。l 随年龄增长，患者随年龄增长，患者细胞功能逐渐下降，但速度细胞功能逐渐下降，但速度慢慢，甚至终生无糖尿病的症状甚至终生无糖尿病的症状。l 绝大多数患者饮食控制即可，磺脲类药物
14、可有较好绝大多数患者饮食控制即可，磺脲类药物可有较好 效果，极少数需要胰岛素治疗。效果，极少数需要胰岛素治疗。l MODY2MODY2可在怀孕时检测出异常。可在怀孕时检测出异常。MODY3 MODY3 致病基因致病基因HNF-1HNF-1基因基因突变突变l HNF-1 HNF-1同同HNF-4HNF-4一样，一样，都都在肝脏、肾脏、肠及在肝脏、肾脏、肠及细胞中表达，细胞中表达，是许多肝脏基因重要的转录活化因子。是许多肝脏基因重要的转录活化因子。l 它在代谢过程中帮助某些肝细胞基因调节组织特异性表达，它在代谢过程中帮助某些肝细胞基因调节组织特异性表达，也是哺乳动物也是哺乳动物INSINS基因的一
15、个反式激活因子。基因的一个反式激活因子。MODY3 MODY3 家系图家系图Suwattanee Kooptiwut,et al.BBRC,2009通过测序分析，在该通过测序分析，在该 MODY3MODY3家系中鉴定出了家系中鉴定出了HNF-1HNF-1基因基因的的G554fsX556G554fsX556移码突变移码突变MODY3 MODY3 发病机制发病机制l HNF-1是一种转录因子，通过改变胰岛素基因表达 影响胰腺发育，致使细胞发育不良和进行性功能 丧失而发生糖尿病。MODY3 MODY3 临床表现临床表现l MODY3患者的高血糖症状逐渐明显，但不发生酮症。l 部分患者表现有肾小管重吸
16、收糖障碍，肾糖阈减低，因而病人早期即可出现明显多尿、多饮症状。l 早期饮食控制或口服降糖药即可，但随着年龄增长，病情加重也需用胰岛素治疗。MODY4 MODY4 致病基因致病基因IPF-1IPF-1基因突变基因突变l MODY4 MODY4由由IPF-1IPF-1突变所致。突变所致。IPF-1IPF-1又又称称PDX-1(pancreatic duodenalPDX-1(pancreatic duodenal homeobox-1)homeobox-1)或或IDX-1(islet duodenal homeobox-1)IDX-1(islet duodenal homeobox-1)。l IPF-1 IPF-1的主要作用是支配早期的主要作用是支配早期的胰腺的胰腺发育发育以及对以及对胰岛素胰岛素基因基因表达和表达和 细胞的特定基因（包括细胞的特定基因（包括GLU2GLU2、GCKGCK和支链淀粉基因）和支链淀粉基因）的调控的调控。MODY4 MODY4 家系图家系图Horikawa,et al.nature genetics,1997通过测序分析，在该MODY4家系中鉴定出了IPF-1基
