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1、2023-12-12第四章第四章第四章第四章第四章第四章 酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应2023-12-12教学目的教学目的教学目的教学目的教学目的教学目的 通过学习酰化反应的基本原理、反应类型及通过学习酰化反应的基本原理、反应类型及酰化试剂、反应条件及影响因素等知识，初步达酰化试剂、反应条件及影响因素等知识，初步达到综合运用所学理论知识选择优化的药物合成路到综合运用所学理论知识选择优化的药物合成路线的能力，并能根据药物酰化反应的机制选择适线的能力，并能根据药物酰化反应的机制选择适当的酰化试剂及反应控制条件，具备分析和解决当的酰化试剂及反应控制条件，具备分析和解决生产实际问题
2、的能力。生产实际问题的能力。2023-12-12知识要求知识要求知识要求知识要求知识要求知识要求1 1掌握常见酰化反应的类型和酰化试剂掌握常见酰化反应的类型和酰化试剂2 2掌握氧酰化和氮酰化反应掌握氧酰化和氮酰化反应3 3熟悉傅克反应熟悉傅克反应4 4了解了解HoeschHoesch反应和反应和VilsmeierVilsmeier反应反应 能力要求能力要求1 1能熟练应用酰化反应理论解释常见酰化反应的能熟练应用酰化反应理论解释常见酰化反应的机制、反应条件的控制及副产物产生的原因。机制、反应条件的控制及副产物产生的原因。2 2学会实验室制备对乙酰氨基酚的方法。学会实验室制备对乙酰氨基酚的方法。2
3、023-12-12第一节第一节第一节第一节第一节第一节 概述概述概述概述概述概述一、酰化反应的概念一、酰化反应的概念 二、酰化反应的类型二、酰化反应的类型 （一）氧酰化、氮酰化和碳酰化（一）氧酰化、氮酰化和碳酰化 （二）直接酰化法和间接酰化法（二）直接酰化法和间接酰化法 2023-12-12一、酰化反应的概念一、酰化反应的概念一、酰化反应的概念一、酰化反应的概念一、酰化反应的概念一、酰化反应的概念 酰化反应（酰化反应（Acylation reactionAcylation reaction）是指有是指有机化合物分子中与碳、氧、氮、硫等原子相连的机化合物分子中与碳、氧、氮、硫等原子相连的氢被酰基
4、取代的反应。氢被酰基取代的反应。RCOZSHRCOSHZ式中，式中，RCOZRCOZ为酰化剂，为酰化剂，Z Z代表代表X X、OCOROCOR、OHOH、OROR、NHRNHR等。等。SH SH为被酰化物质，为被酰化物质，S=RS=RO O、R R”、ArAr等。等。2023-12-12二、酰化反应的类型二、酰化反应的类型二、酰化反应的类型二、酰化反应的类型二、酰化反应的类型二、酰化反应的类型 根据接受酰基的原子不同，酰化反应可分：根据接受酰基的原子不同，酰化反应可分：氧酰化氧酰化 氮酰化氮酰化 碳酰化碳酰化 根据酰基的引入方式不同，酰化反应可分为：根据酰基的引入方式不同，酰化反应可分为：直接
5、酰化法直接酰化法 间接酰化法间接酰化法2023-12-12 1 1）直接亲电酰化）直接亲电酰化式中，式中，Z=HZ=H、OCOROCOR、OHOH、OROR、NHRNHR等；等；S=R S=RO O、R R”NHNH、ArAr等。等。直接酰化法指将酰基直接引入到有机化合物直接酰化法指将酰基直接引入到有机化合物直接酰化法指将酰基直接引入到有机化合物直接酰化法指将酰基直接引入到有机化合物直接酰化法指将酰基直接引入到有机化合物直接酰化法指将酰基直接引入到有机化合物分子中。分子中。分子中。分子中。分子中。分子中。酰化反应中，氧、氮原子上引入酰基的反应酰化反应中，氧、氮原子上引入酰基的反应多数属于直接亲
6、电酰化反应，而在碳原子上引入多数属于直接亲电酰化反应，而在碳原子上引入酰基，有的为亲电酰化，有的属于亲核酰化。酰基，有的为亲电酰化，有的属于亲核酰化。2023-12-12 2 2）直接亲核酰化）直接亲核酰化CH3CH2CHCH3LiCOCH3CHCH2CH3COLi110 C。O。C110，NH4ClOHOCCH3CH2CHCH32023-12-123 3）直接自由基酰化）直接自由基酰化CH3CHO过氧化苯甲酰CH3CO.RCHCH2、OCCH3CH2RCH2、2023-12-121 1）间接亲电酰化）间接亲电酰化N(CH3)2R2NCHClOPOCl2.-HOPOCl2N(CH3)2CHNR
7、2ClH2ON(CH3)2CHOR2NHHCl 间接酰化法指在有机化合物分子中首先引入间接酰化法指在有机化合物分子中首先引入羧羧基等价体基等价体，经处理后给出酰基。，经处理后给出酰基。2023-12-12 2 2）间接亲核酰化）间接亲核酰化RCHOHSHSRCHSSC4H9LiSSRCLiR X、LiX-CRSSR、H2O/HgCl2RRCO、2023-12-12第二节第二节第二节第二节第二节第二节 酰化反应在药物酰化反应在药物酰化反应在药物酰化反应在药物酰化反应在药物酰化反应在药物合成合成合成合成合成合成中的应用中的应用中的应用中的应用中的应用中的应用一、一、氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化
8、反应 二、二、氮原子的酰化氮原子的酰化反应反应三、三、碳原子上的酰化碳原子上的酰化反应反应2023-12-12 氧原子上的酰化反应指酚或醇分子中的羟基氢氧原子上的酰化反应指酚或醇分子中的羟基氢原子被酰基取代而生成酯的反应，也称为酯化反应。原子被酰基取代而生成酯的反应，也称为酯化反应。反应难易取决于醇或酚的亲核能力、空间位阻及酰反应难易取决于醇或酚的亲核能力、空间位阻及酰化试剂的活性化试剂的活性。常用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、酸。常用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、酸酐、酰卤、酰胺、烯酮等。酐、酰卤、酰胺、烯酮等。一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应一、
9、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应COHHH2ORCOOHHCOCOH2CCOR2023-12-12 （一）反应机制（一）反应机制 反应通式：反应通式：反应机制：反应机制：2023-12-12 （二）影响因素（二）影响因素 1.1.反应温度与催化剂反应温度与催化剂 为加快反应速度，缩短反为加快反应速度，缩短反应时间，多采用加热回流的方法以提高反应温度，应时间，多采用加热回流的方法以提高反应温度，并常加入催化剂使反应尽快达到平衡。并常加入催化剂使反应尽快达到平衡。例如，降血脂药物氯贝丁酯例如，降血脂药物氯贝丁酯(Clofibrate,1)(Clofibrate,1)合合成：成：2023-1
10、2-12 2.2.配料比与反应产物配料比与反应产物 改变反应平衡的方法有改变反应平衡的方法有增大反应物（酸或醇）的配比，或不断地将反应生增大反应物（酸或醇）的配比，或不断地将反应生成物（水或酯）从反应系统中除去。加入脱水剂成物（水或酯）从反应系统中除去。加入脱水剂，共沸脱水法。，共沸脱水法。例如，镇痛药盐酸哌替啶（例如，镇痛药盐酸哌替啶（Pethidine HCL)Pethidine HCL)的合的合成：成：2023-12-12 3.3.反应物的结构反应物的结构 羧酸的结构对反应速度的羧酸的结构对反应速度的影响除了电子效应影响着羰基碳的亲电能力外，主影响除了电子效应影响着羰基碳的亲电能力外，主
11、要是立体效应对反应速度起着主导作用。要是立体效应对反应速度起着主导作用。立体位阻越大，反应越困难。立体位阻越大，反应越困难。伯醇易于反应，仲醇次之，叔醇、苄醇和烯丙伯醇易于反应，仲醇次之，叔醇、苄醇和烯丙醇则由于立体位阻而使反应更加困难，在酸性介质醇则由于立体位阻而使反应更加困难，在酸性介质中易脱去羟基而形成碳正离子，难于酰化。中易脱去羟基而形成碳正离子，难于酰化。2023-12-12 （三）应用实例（三）应用实例例例1.1.盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride)(Procaine Hydrochloride)的的合成合成 O2NCOOHHOCH2CH2N(C
12、2H5)2/二甲苯146。C6hO2NCOOCH2CH2N(C2H5)2Fe/HCl45 C。2hCOOCH2CH2N(C2H5)2H2N.HCl，20NaOHH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2浓HClpH=5.5HCl.H2NCOOCH2CH2N(C2H5)22023-12-12 例例2.2.雌激素雌二醇戊酸酯的合成雌激素雌二醇戊酸酯的合成CH3(CH2)3COOH170-180C。HOOHHOOCO(CH2)3CH3(77%)例例3.3.局麻药苯佐卡因原料对氨基苯甲酸乙酯的合成局麻药苯佐卡因原料对氨基苯甲酸乙酯的合成H2NCOOHC2H5OHHClCOOC2H5H2OH2N干收率收率
13、69%69%，MP91MP912023-12-12（一）羧酸为酰化剂（一）羧酸为酰化剂 1.1.反应机制反应机制二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 羧酸是一个弱酰化剂，对于弱碱性氨基化合物羧酸是一个弱酰化剂，对于弱碱性氨基化合物若直接用羧酸酰化较为困难，反应中可加入缩合剂若直接用羧酸酰化较为困难，反应中可加入缩合剂以提高反应活性。以提高反应活性。RCOOHR R NHRCOORR.H2NCXORHNRRRCONR RH2O2023-12-122.2.影响因素影响因素1 1）催化剂）催化剂 为加快酰
14、化反应的速度，有时需加入为加快酰化反应的速度，有时需加入少量强酸作为催化剂。少量强酸作为催化剂。二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 NRCOOHHRCOHOHOHOHRCHRCOHOHRR NH2HHRCONHRH2O-2023-12-122 2）胺的结构）胺的结构 羧酸作为酰化剂一般用于碱性较强的胺类，氨羧酸作为酰化剂一般用于碱性较强的胺类，氨基氮原子上的电子云密度愈大，空间位阻愈小，则基氮原子上的电子云密度愈大，空间位阻愈小，则反应活性愈强。胺类化合物酰化反应的活性：伯胺反应活性愈强。胺类化合
15、物酰化反应的活性：伯胺仲胺；脂肪胺芳香胺。仲胺；脂肪胺芳香胺。在芳香族胺类化合物中，在芳香族胺类化合物中，芳环上有给电子基团时，反应活性增强芳环上有给电子基团时，反应活性增强；反之，有；反之，有吸电子基团时，则反应活性下降。吸电子基团时，则反应活性下降。二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 2023-12-123 3）配料比与水）配料比与水二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 为加快反应到达平衡并向生成酰
16、胺的方向移动，为加快反应到达平衡并向生成酰胺的方向移动，必须使反应物之一过量，通常是羧酸过量。移去必须使反应物之一过量，通常是羧酸过量。移去反应生成的水对酰化反应有利。反应生成的水对酰化反应有利。2023-12-12 3.3.应用实例应用实例例例1.1.解热镇痛药对乙酰氨基酚解热镇痛药对乙酰氨基酚(Paracetamol)(Paracetamol)的合的合成（教材成（教材P.100P.100）二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 156150OHNHCOCH3CH3COOHOHNH2NaHSO32023-12-12例例2.2.抗结核药异烟肼抗结核药异烟肼(Isoniazid)(Isoniazid)的合成的合成 2023-12-12（二）羧酸酯为酰化剂（二）羧酸酯为酰化剂二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 1.1.反应机制反应机制碱NH2RRCRORCCORCONHRNHRORRONHROHOOR
