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1、新型抗凝药物研究展望新型抗凝药物研究展望静脉血栓栓塞症（静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（）包括深静脉血栓（DVT）、）、肺栓塞（肺栓塞（PE），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。三位的心血管疾病。在医院所有死亡病例中，在医院所有死亡病例中，VTE约占约占10%，欧盟，欧盟6国，每国，每年症状性年症状性VTE发生总数发生总数100万，死亡病例数超过艾滋万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例超过美国死亡病例超过29.6万万/年，致死性年，致死性PE在死
2、亡前确诊在死亡前确诊不到不到50%。国际上相关指南已将预防国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一。率最重要的策略之一。高凝状态高凝状态恶性肿瘤恶性肿瘤妊娠和围产期妊娠和围产期雌激素治疗雌激素治疗创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术炎性肠道疾病炎性肠道疾病肾病综合征肾病综合征脓毒血症脓毒血症易栓症易栓症血管壁损伤血管壁损伤创伤或手术创伤或手术静脉穿刺术静脉穿刺术化学刺激化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症动脉粥样硬化症留置导管留置导管循环淤滞循环淤滞房颤房颤左心室功能障碍左心室功能障碍活
3、动受限或瘫痪活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成的肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞静脉闭塞维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用在静脉血栓栓塞症发生中的作用VTE发生的危险因素发生的危险因素 手术操作破坏血管壁手术操作破坏血管壁 手术造成血流阻断手术造成血流阻断 术后限制活动引起患者静脉血流淤滞术后限制活动引起患者静脉血流淤滞 大面积损伤造成凝血系统应激性改变大面积损伤造成凝血系统应
4、激性改变骨科大手术成人患者中骨科大手术成人患者中VTE的发生率的发生率凝血凝血因子因子同义名称同义名称生理作用生理作用病理表现病理表现纤维蛋白原纤维蛋白原血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，受凝血血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白酶的催化作用形成纤维蛋白严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏症时明显减少间延长，纤维蛋白原缺乏症时明显减少凝血酶原凝血酶原在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时严重肝功能障碍时，合成减
5、少，凝血时间延长间延长组织因子；组织凝血活素组织因子；组织凝血活素只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（、）形成凝血酶原激活物）形成凝血酶原激活物钙离子钙离子参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白血液浓度降低后，凝血时间延长血液浓度降低后，凝血时间延长易变因子；血浆加速球蛋白易变因子；血浆加速球蛋白参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病甲（副血友病）缺乏时引
6、起类血友病甲（副血友病）血清加速球蛋白血清加速球蛋白因子因子转变过程的中间产物，作用同因子转变过程的中间产物，作用同因子前转变素前转变素参与外源性凝血酶原激活物的形成参与外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病乙缺乏时引起类血友病乙抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白参与内源性凝血酶原激活物的形成参与内源性凝血酶原激活物的形成缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友病病血浆凝血活素成分血浆凝血活素成分同上同上缺乏时患血友病乙缺乏时患血友病乙 斯多特拍劳因子斯多特拍劳因子参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成血浆凝血活素前质血浆凝血活
7、素前质参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子缺乏时患血友病丙缺乏时患血友病丙接触因子接触因子血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第3 3因因子作用下与某些血浆凝血因子（子作用下与某些血浆凝血因子（、）作用）作用形成内源性凝血酶原激活物形成内源性凝血酶原激活物缺乏时凝血时间延长缺乏时凝血时间延长纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成 各种凝血因子的生理作用及病理表现各种凝血因子的生理作用及病理表现 a
8、 a a a Ca2+a Ca2+a (凝血酶原凝血酶原)(凝血酶凝血酶)纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白肝素对凝血因子的抑制作用肝素对凝血因子的抑制作用内在凝血途径内在凝血途径外在凝血途径外在凝血途径 抗凝血酶抗凝血酶（Antithrombin,ATAntithrombin,AT）蛋白质蛋白质C (Protein C,C (Protein C,抗凝蛋白抗凝蛋白C)C)u AT AT 由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂.结结构中含精氨酸残基，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血构中含精氨酸残基，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子因子aa、aa、aa、aa和和a
9、a，与活性中心的丝氨酸，与活性中心的丝氨酸残基以残基以1:11:1形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝 抗凝物质抗凝物质抗凝药物的发展简史抗凝药物的发展简史Alban.Eur J Clin Invest 2005 有效、安全、方便有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服现在现在DTIs,direct thrombin inhibitors（直接
10、凝血酶抑制剂）ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200830年代普通肝素进入临床应用年代普通肝素进入临床应用IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s普通肝素抗凝机制普通肝素抗凝机制外源性凝血外源性凝血途径途径Douglas B.Cines.Chest 1986
11、;89;420-426肝素肝素内源性凝血途径内源性凝血途径11普通肝素并非临床的最佳选择普通肝素并非临床的最佳选择ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200840年代华法林进入临床年代华法林进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s华法林并非临床的最佳选择
12、华法林并非临床的最佳选择ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200880年代低分子肝素进入临床年代低分子肝素进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s低分子肝素抗凝机制低分子肝素抗凝机制外源性凝血外源性凝血途径途径Douglas B.Cines.Chest
13、 1986;89;420-426肝素肝素/LMWH内源性凝血途径内源性凝血途径普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性(抗抗Xa：抗：抗IIa=24:1)低分子肝素抗凝机制低分子肝素抗凝机制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medic
14、ine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-117517低分子肝素并非临床的最佳选择低分子肝素并非临床的最佳选择临床急需新型、口服抗凝药物临床急需新型、口服抗凝药物理想抗凝药物的特点理想抗凝药物的特点u口服u疗效可预测u治疗窗宽u固定剂量u无需监测u与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足诸多不足新型抗凝药物的研发新型抗凝药物的研发外源性凝血外源性凝血途径途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-42
15、6内源性凝血途径内源性凝血途径XaXa因子理想的作用靶点因子理想的作用靶点uXa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。u一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。uXa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不确定的多效性。uXa因子抑制剂有更宽的治疗窗。020406080100120050100150200250凝固时间(s)凝血酶凝血酶Xa因子因子酶稀释（Enzyme dilu
16、tion）McCart.Ann Pharmacotherap 2002;36:104257 Esmon,ISTH 2005 Ieko et al.J Thromb Haemost 2004;2:61280年代磺达肝癸钠发现年代磺达肝癸钠发现1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点的结合位点ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂20082002年磺达肝癸钠进入临床年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠抗凝机制磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血外源性凝血途径途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426内源性凝血途径内源性凝血途径戊糖戊糖抗
